ヘテロ核リボ核タンパク質

ヘテロ核リボ核タンパク質 (hnRNP)

ヘテロ核リボ核タンパク質（英: heterogeneous nuclear ribonucleoprotein）、略称hnRNPは、真核生物の細胞核に存在する、RNAとタンパク質が結合した複合体、またはこれらの複合体を構成するタンパク質群を指します。遺伝子の転写によって生じたばかりの新生RNA鎖（pre-mRNA）に直ちに結合し、その後の様々なプロセシング過程において中心的な役割を果たします。

構造と局在

hnRNPは多様なタンパク質がpre-mRNAに結合して形成される複合体です。これらのタンパク質群は、それぞれがRNAに結合する能力を持ち、pre-mRNAの特定の配列や構造を認識して結合します。多くのhnRNPタンパク質は自身が核内へ移行するための特定の配列（核局在化配列）を持っており、主に細胞核内に存在します。免疫蛍光顕微鏡などを用いた解析では、hnRNPは核の内部空間である核質に広く分布しており、核小体や細胞質にはわずかしか見られないことが示されています。これは、その主な機能が新たに合成されたpre-mRNAに結合することにあるためと考えられています。高分解能の観察では、hnRNPが主に染色体（クロマチン）の境界領域に局在し、そこで生成中の新生RNA鎖にアクセスしている様子が捉えられています。

主要な機能

hnRNPの最も重要な機能の一つは、pre-mRNAの構造安定化とプロセシング制御です。pre-mRNAは自身の中で短い二次構造を形成することがありますが、hnRNPが結合することで、こうした構造形成を防ぎ、他のRNA結合タンパク質やプロセシングに関わる因子がpre-mRNAにアクセスしやすくなります。また、hnRNPはスプライシング機構において極めて重要な役割を担います。pre-mRNAからイントロン（非コード領域）を除去し、エクソン（コード領域）を繋ぎ合わせるスプライシングの過程で、hnRNPはスプライソソームと呼ばれる巨大な分子複合体のアクセスを制御したり、特定のスプライス部位を選択的に強化または阻害したりします。複数のhnRNPタンパク質が協調的に作用することで、多様なスプライシングの組み合わせ（選択的スプライシング）が制御され、一つの遺伝子から機能の異なる複数のタンパク質（アイソフォーム）が生成されることに寄与します。スプライシングが完了した後も、不要となったイントロンにはhnRNPが結合したままであり、分解経路へと導かれます。さらに、hnRNPは成熟したmRNAが核から細胞質へ輸送される過程にも関与することが知られています。

細胞周期とDNA損傷応答における役割

hnRNPは、細胞周期を制御するタンパク質群のリクルート、それらのmRNAのスプライシング調節、あるいはタンパク質自体の共同調節因子として機能することで、細胞周期の進行に影響を与えます。hnRNPの機能が失われると、様々な種類のがんが引き起こされる可能性があることが、その重要性を示唆しています。多くの場合、hnRNPによる調節異常はスプライシングのエラーを通じて発生しますが、一部のhnRNPは新生RNA鎖への作用だけでなく、細胞内の特定の場所に他のタンパク質を誘導する役割も担います。

特定のhnRNPは、DNA損傷応答の過程でも重要な役割を果たします。

BRCA1/BRCA2との関連: hnRNP Cは、主要なDNA修復関連遺伝子であるBRCA1およびBRCA2の重要な調節因子です。放射線などによるDNA損傷に応答して、hnRNP Cは損傷部位に集積し、その機能が損なわれると細胞周期のS期進行に異常が生じ、BRCA1とBRCA2のタンパク質レベルが低下します。これらの遺伝子は乳がんなどの発症に深く関わる重要な分子です。hnRNP Cは、BRCA1経路だけでなく、RAD51やBRIP1といった他のDNA修復関連遺伝子の適切な発現にも不可欠であり、これらの遺伝子を介したDNA損傷応答や細胞周期停止の誘導に貢献しています。

HER2との関連: 乳がんの一部で過剰発現が見られるHER2という分子には複数のスプライスバリアントが存在し、それぞれ機能が異なります。hnRNP H1の機能が低下すると、特に発がん性の高いとされるΔ16HER2というバリアントの量が増加することが報告されています。HER2は細胞周期のG1/S期チェックポイントを制御するサイクリンD1やp27の上流で作用しており、その調節異常は細胞周期制御の破綻につながります。

p53との関連: hnRNPは、がん抑制遺伝子として「ゲノムの守護者」とも称されるp53と協調して、DNA損傷応答に関与します。hnRNP KはDNA損傷後に速やかに誘導され、p53と共に作用することで、p53の標的となる遺伝子の活性化や細胞周期チェックポイントの活性化を促進します。また、hnRNP Kは、タンパク質をコードしない長鎖RNAであるlincRNAを介したp53機能の抑制にも関与しており、これらのRNAと結合することでp53依存的な転写活性化を抑制する重要な因子として機能します。

その他の機能

hnRNPは、他にも様々な細胞プロセスに関与しています。

CD44の調節: 細胞表面の糖タンパク質で細胞接着や遊走に関わるCD44は、hnRNPによるスプライシング制御を受けて異なるアイソフォームを生じます。乳がんにおけるCD44のスプライシング異常とhnRNPの関連が示されており、hnRNP A1の機能を抑制すると、がん細胞の生存能力や浸潤性が低下することが報告されています。

* テロメアとの相互作用: 染色体の末端を保護し、細胞の寿命に関わるテロメアにもいくつかのhnRNPが作用します。hnRNP DはテロメアのGリッチな反復配列に結合し、テロメアDNAが不安定な二次構造を形成することを防ぎ、その安定化に寄与していると考えられています。さらに、テロメアを伸長する酵素であるテロメラーゼのRNA要素にhnRNP C1/C2が結合し、テロメラーゼがテロメアへアクセスする能力を高めることで、テロメア長の維持に関与しています。

このように、hnRNPはRNAの生成からプロセシング、機能発現、そして細胞の運命決定に至るまで、生命活動の基盤となる多岐にわたる過程で不可欠な役割を担う分子群です。

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