ペガプタニブ

ペガプタニブナトリウム（マクジェン）について

ペガプタニブナトリウム（商品名：マクジェン）は、滲出型加齢黄斑変性症（AMD）の治療に用いられる抗血管新生薬です。日本初の核酸医薬として登場しましたが、現在は販売を終了しています。ここでは、その開発の経緯、作用機序、臨床試験の結果、副作用などについて詳しく解説します。

開発と承認

ペガプタニブは、NeXstar Pharmaceuticals社で発見され、後にEyeTech Pharmaceuticals社（現OSI Pharmaceuticals社）にライセンス供与されました。米国では2004年12月にFDAの承認を受け、2008年7月には日本でも承認されました。しかし、日本では2019年3月に販売が中止されています。

効能・効果と作用機序

ペガプタニブは、中心窩下脈絡膜新生血管を伴う加齢黄斑変性症に対して効果を発揮します。その作用機序は、VEGF（血管内皮増殖因子）の165アイソフォームに特異的に結合する抗VEGFアプタマーをペグ化したものであるという点にあります。VEGFは血管新生と血管透過性亢進に関与するタンパク質であり、ペガプタニブはこのVEGFの働きを阻害することで、AMDに伴う視力低下の原因となる病理学的プロセスを抑制します。具体的には、眼内注射によってVEGFの働きを抑え、血管の異常な成長や血管からの漏出、腫れを抑制します。

投与方法

ペガプタニブは、通常0.3mgを6週間に1回、眼内注射で投与されます。眼内注射は、眼球内の硝子体というゼリー状の液体に直接薬剤を注入する方法です。投与は無菌環境下で眼科医によって行われ、プレフィルドシリンジを使用しますが、シリンジ内の薬剤が推奨用量よりも多いため、注射前に調整が必要です。

禁忌と副作用

眼または眼周囲に感染症がある場合、またはその疑いがある場合は、ペガプタニブの使用は禁忌とされています。

重大な副作用としては、眼内炎、眼圧上昇、外傷性白内障、硝子体出血、網膜剥離、網膜裂孔などの眼障害や、ショック、アナフィラキシー様症状が報告されています。一般的な副作用としては、前眼房炎、眼圧上昇、穿孔性角膜炎、硝子体浮遊物、網膜損傷、眼内炎、硝子体出血などが挙げられます。

前臨床試験

ペガプタニブの安全性と有効性を評価するために、様々な動物を用いた前臨床試験が行われました。アカゲザルを用いた毒性試験では、アプタマーの投与による毒性は認められず、眼圧の変化や免疫反応も見られませんでした。また、ラットを用いた実験では、VEGFを介した血管からの漏出をほぼ完全に阻止することに成功しています。ウサギを用いた試験では、薬剤の徐放性を評価し、ポリ乳酸-グリコール酸（PLGA）微小粒子に薬剤を封入した場合、6週間ごとの投与頻度で薬理効果を維持できることが示されました。

臨床試験

Phase I

1998年に開始された第I相試験では、滲出型AMD患者15名を対象に、0.25mgから30mgの用量を眼球に注射し、3ヶ月間観察しました。その結果、80％の患者で症状が安定化または改善し、26.7％の患者で毒性の兆候もなく改善が見られました。

Phase II

第I相試験の成功を受けて、複数回の注射に焦点を当てた第II相試験が行われました。AMDに起因する中心窩下脈絡膜新生血管（CNV）を有する21名の患者に、複数回の眼内注射を実施しました。一部の患者には、二次治療として光線力学的療法（PDT）も行われました。ペガプタニブ単独投与群では、87.5％の患者で視力が安定または改善しましたが、PDT単独療法群では50.5％の患者で僅かに改善が見られたに留まりました。2つの治療法を併用した場合には、60％以上の改善が見られました。

Phase III

第I相および第II相試験の結果を受け、FDAは第III相臨床試験を優先承認審査対象に指定しました。これらの試験は、約1200名の滲出型AMD患者を対象とした、2つの同一のプラセボ対照二重盲検無作為化臨床試験として実施され、患者はプラセボ投与群、ペガプタニブ0.3mg投与群、ペガプタニブ1mg投与群、ペガプタニブ3mg投与群に無作為に割り付けられ、6週間ごとに眼内注射を受けました。主要評価項目は、54週間の評価期間中に、ベースラインからの視力低下が15文字未満であった患者の割合でした。1年目の結果では、ペガプタニブ0.3mg投与群において、プラセボ群と比較して統計的に有意な改善が認められました。

Study 1: ペガプタニブ 73% vs. プラセボ 60%

Study 2: ペガプタニブ 67% vs. プラセボ 53%

しかし、2年目の治療効果は1年目よりも低いことが示されました。

Study 1: ペガプタニブ 57% vs. プラセボ 56%

Study 2: ペガプタニブ 61% vs. プラセボ 34%

各国での承認状況

ペガプタニブは、以下の国で承認されました。

米国 (2004)
欧州 (2005)
ブラジル (2005)
カナダ (2006)
* 日本 (2008)

販売中止

日本では、2019年3月に販売が中止されました。

まとめ

ペガプタニブナトリウム（マクジェン）は、加齢黄斑変性症の治療に一定の効果を示したものの、現在では販売を終了しています。しかし、その開発の過程で得られた知見は、今後の新たな治療法の開発に貢献するものと考えられます。

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