ポリケチド (polyketide)
ポリケチドは、アセチルCoAなどの短いカルボン酸を出発物質とし、主にマロニルCoAを繰り返し結合させて生合成される、様々な構造を持つ天然化合物のグループです。これらの分子は、生合成の過程でポリ
ケトン鎖を形成し、その後、多様な化学修飾(
還元、脱水、メチル化、環化など)を受けて最終的な構造へと変化します。
「アセトゲニン」や「ケチド」といった言葉が同義語として稀に使われることもあります。
その生合成経路は脂肪酸の合成経路と多くの点で共通していますが、大きな違いは、ポリケチド合成では途中の
カルボニル基(>C=O)が完全に
還元されず、
ケトン構造などが分子内に保持される点にあります。一方、脂肪酸合成では
カルボニル基は全て
還元されて
炭化水素鎖(-CH2-)となります。これら二つの経路はまとめて「酢酸・マロン酸経路」と呼ばれます。
生合成を担う酵素:ポリケチド合成酵素 (PKS)
ポリケチドの複雑な構造を持つ分子の生合成を担う主要な酵素群が、ポリケチド合成酵素(Polyketide Synthase、略称: PKS)です。これらの酵素は、複数の機能を持つドメインが一体となった巨大なタンパク質である場合(多ドメイン酵素)や、異なる機能を持つ複数の単機能タンパク質が集合した複合体として機能する場合があります。真正細菌、真菌、植物、そして一部の動物がPKSを持っています。
PKSによるポリケチドの生合成は、アセチルCoAや脂肪酸CoAエステル、ベンゾイルCoA、クマロイルCoAなどの「スターター基質」と、マロニルCoAやメチルマロニルCoAといった「伸長鎖基質」を繰り返し縮合させる反応を触媒します。この縮合反応によってポリケチド鎖が段階的に伸びていきます。
PKSをコードする
遺伝子は、細菌では通常、一つのオペロンとして、真核生物では
遺伝子集団として存在していることが多いです。
PKSの分類
PKSは、その構造と機能から大きく以下の三つのタイプに分類されます。
I型PKS: 巨大な
モジュール構造を持つタンパク質。さらに、同じドメインを繰り返し使う「反復型 (Iterative PKS: IPKS)」と、機能ドメインが集まった「
モジュール」が複数連結し、各
モジュールが一連の反応を担う「
モジュール型 (Modular PKS)」に細分されます。反復型はさらに、
カルボニル基の
還元度合いによって非
還元型、部分的
還元型、全
還元型に分けられます。
II型PKS: 複数の異なる単機能タンパク質が集合して酵素複合体を形成します。
III型PKS: アシルキャリアータンパク質(ACP)ドメインを利用せず、ケト合成酵素(KS)ドメインのみからなる比較的小型の酵素です。
I型モジュール型PKSの構造と機能ドメイン
モジュール型I型PKSは、複数の「
モジュール」から構成され、それぞれの
モジュールが一回のポリケチド鎖伸長反応を触媒します。各
モジュールは、いくつかの機能的な「ドメイン」が集まってできており、通常、
N末端から
C末端にかけて以下の構成が見られます。
開始/積込みモジュール (Loading Module): スターター基質を取り込む。
AT (Acyltransferase): アシル基転移酵素
ACP (Acyl Carrier Protein): アシルキャリアータンパク質
伸長/拡大モジュール (Extension Module): ポリケチド鎖を伸長させる。伸長反応に必要な必須ドメインと、鎖を化学的に修飾する任意ドメインが含まれる。
KS (Ketosynthase): ケト合成酵素(必須)
AT (Acyltransferase): アシル基転移酵素(必須)
[DH (Dehydratase): 脱水酵素]
[ER (Enoyl Reductase): エノイル
還元酵素]
[KR (Ketoreductase): ケト
還元酵素]
ACP (Acyl Carrier Protein): アシルキャリアータンパク質(必須)
その他のドメイン(MT, SH, PTなど)
※[]内のドメインは任意であり、必要に応じて含まれます。
終止/放出ドメイン (Termination Module): 合成されたポリケチド鎖を酵素から切り離す。
TE (Thioesterase): チオエステラーゼ(環化酵素としての機能を持つ場合もあります)
ポリケチド生合成のステップ(I型モジュール型を例に)
ポリケチドの合成は、
重合反応として段階的に進行します。
1.
開始: スターター基質(例: アセチルCoA)のアシル基が、開始
モジュール内のATドメインによってACPドメインへと移し替えられます。
2.
伸長: 開始
モジュールのACPに結合したポリケチド鎖(最初のステップではスターター基質のアシル基)が、次の伸長
モジュール内のKSドメインへと渡されます。次に、伸長基質(例: マロニルCoA)がその
モジュール内のATドメインによってACPドメインに結合します。KSドメイン上にあるポリケチド鎖の先端と、ACPドメインに結合した伸長基質が、
脱炭酸を伴うクライゼン縮合反応を起こします。この反応により、伸長基質の
ケトン部分を含む新たな単位がポリケチド鎖の末端に付加され、鎖が伸びます。伸びたポリケチド鎖は、その
モジュール内のATドメインを経てACPドメインに結合し直され、次の
モジュールのKSドメインへと順次リレーされていきます。各伸長
モジュールでは、必要に応じて修飾ドメイン(KR, DH, ERなど)が働き、鎖の特定の位置にある
ケトン基を
還元したり、脱水したりして、鎖の化学構造を変化させます。
3.
終了: 完成したポリケチド鎖は、最終
モジュールのTEドメインへと運ばれます。TEドメインの触媒作用により、加水分解によって鎖が遊離したり、環化反応によって環状構造が形成されたりして、最終生成物が酵素から切り離されます。
※反復型PKSの場合、上記のような
モジュールのリレーではなく、単一の
モジュールまたはドメイン上でこれらのステップが繰り返し行われます。
II型PKSとIII型PKS
II型PKSは、I型のようにドメインが単一ポリペプチド上に連続しているのではなく、KS、AT、ACPなどの機能がそれぞれ独立したタンパク質(サブユニット)として存在し、これらのサブユニットが集まって複合体を形成します。多くの芳香族ポリケチドがII型PKSによって合成されます。
III型PKSは、ケト合成酵素(KS)ドメインのみを持つ、構造的に最も単純なタイプです。カルコン合成酵素(CHS)がその代表例で、クマロイルCoAとマロニルCoAから
フラボノイドの前駆体であるカルコンを合成します。
フラボノイドや
スチルベンといったポリフェノール類の多くがIII型PKSによって生合成されます。
薬理学的重要性
ポリケチドとその合成酵素であるPKSは、化学療法分野において非常に重要です。ポリケチドには強力な生理活性を持つものが多く、医薬品として広く利用されています。代表的なものには、テトラサイクリンや
マクロライド(例:
エリスロマイシン)といった一般的な
抗生物質、
免疫抑制剤として使われるシロリムス、コレステロール低下薬であるロバスタチン、抗がん剤のエポチロンBなどがあります。
研究の重要性
PKSの産物は、
抗生物質、抗真菌薬、抗腫瘍剤、あるいは捕食者からの防御物質など、多様な機能を持つ天然物を含んでいます。細菌、真菌、植物の多くには、まだ発見されていない未知のポリケチド合成経路が多数存在すると考えられています。特に、新しい医薬品シーズとなりうる未知のポリケチドの多くは、微生物、中でも細菌に存在することが示唆されており、探索研究が続けられています。
代表的なポリケチドの例
マクロライド系
抗生物質(
エリスロマイシン、ピクロマイシンなど)
ポリエン系抗真菌薬(アムホテリシンBなど)
ポリエーテル系
抗生物質(モネンシンA、ラパマイシンなど)
アセトゲニン類(アンノナシン、ウバリシン、ブラタシンなど)
芳香族ポリケチド(テトラサイクリン、アクチノロイジン、テトラヒドロキシナフタレンなど)
その他の生理活性ポリケチド(
アフラトキシン、
レスベラトロール、ロバスタチン、エンテロシンなど)
III型PKS産物(フラバノン、ラズベリー
ケトン、ギンゲロール、クルクミンなど)
これらの例は、ポリケチド構造の多様性と、生物におけるその機能の幅広さを示しています。