リュープロレリン

リュープロレリンとは

リュープロレリン（Leuprorelin、別名Leuprolide）は、性腺刺激ホルモン放出ホルモン（GnRH）のアナログとして開発された合成ペプチド製剤です。ピログルタミン酸（Pyr）、ヒスチジン（His）、トリプトファン（Trp）、セリン（Ser）、チロシン（Tyr）、D-ロイシン（D-Leu）、ロイシン（Leu）、アルギニン（Arg）、プロリン（Pro）、NHEtという特定のアミノ酸配列を持っています。日本を含む多くの国で「リュープリン」という商品名で販売されています。

作用機序

この薬剤は、脳下垂体にある性腺刺激ホルモン放出ホルモン（GnRH）の受容体に作用するアゴニストとして機能します。通常、GnRHは脈動的に分泌され、性腺刺激ホルモンである黄体形成ホルモン（LH）および卵胞刺激ホルモン（FSH）の放出を促しますが、リュープロレリンを持続的に投与すると、GnRH受容体が過剰に刺激されて感受性が低下します。この現象は「ダウンレギュレーション」と呼ばれ、結果としてLHとFSHの分泌が抑制されます。これにより、卵巣や精巣からのエストラジオールやテストステロンといった性ホルモンの産生が劇的に減少し、いわゆる「偽閉経状態」や「去勢状態」を作り出します。

臨床応用

リュープロレリンは、その性ホルモン抑制作用を利用して様々な疾患の治療に用いられています。製剤によって含まれる薬物の量（1.88mg、3.75mg、11.25mg、22.5mgなど）が異なり、それに伴って投与間隔も変わります。一般的に、1.88mg製剤と3.75mg製剤は4週間ごと、11.25mg製剤は12週間ごと、22.5mg製剤は24週間ごとに投与されます。

主な適応症は以下の通りです。

ホルモン依存性悪性腫瘍：前立腺癌や閉経前乳癌など、性ホルモンの影響を受けて進行する癌の治療に用いられます。
エストロゲン依存性疾患：子宮内膜症や子宮筋腫（過多月経、下腹痛、腰痛、貧血などを伴うもの）の症状改善や筋腫核の縮小を目的として使用されます。
小児科領域：中枢性思春期早発症の治療に用いられ、性的な二次成長の進行を一時的に停止させます。また、性同一性障害の小児において、思春期の進行を遅延させる目的でトリプトレリンやゴセレリンといった類似薬と併用されることもあります。トランスジェンダー女性においては、テストステロン抑制効果に関して、抗アンドロゲン薬であるスピロノラクトンやシプロテロンの併用療法よりも優れている可能性が示唆されています。
生殖医療：体外受精（IVF）における卵巣刺激のプロトコルで使用されることがあります。
* その他：ペドフィリアなどの性的倒錯における性的衝動の抑制にも使われることがあります。また、女性の軽度から中等度のアルツハイマー型認知症に対する有効性を示唆する研究もあります。

獣医療での使用

リュープロレリンはヒト医療だけでなく、獣医療においても利用されることがあります。特にフェレットにおいて、原発性アルドステロン症やクッシング症候群といった内分泌疾患の治療薬として使われる例があります。

副作用

リュープロレリンの投与により様々な副作用が現れる可能性があります。主な副作用は、性ホルモン抑制に伴う症状です。

重大な副作用として、間質性肺炎、肝機能障害・黄疸、糖尿病の発症または悪化、下垂体卒中、血栓塞栓症（心筋梗塞、脳梗塞、静脈血栓症、肺塞栓症など）、うつ症状などが報告されています。特に前立腺癌の治療では、一時的な血清テストステロンの上昇に伴う骨疼痛の悪化、尿路閉塞、脊髄圧迫、さらに心不全が見られることがあります。

一般的な副作用（5%以上に発生）としては、火照り、熱感、のぼせ、肩こり、頭痛、不眠、めまい、発汗、関節痛、骨疼痛、LDH上昇などが挙げられます。その他にも、注射部位の反応、寝汗、倦怠感、胃の不快感、吐き気、下痢、便秘、腹痛、乳房の腫れ、筋肉痛、性欲減退、陰部の不快感や乾燥・かゆみ・出血、夜間頻尿、脱力感、悪寒、皮膚の湿潤・発赤・かゆみ・落屑、睾丸痛、性的不能、記憶障害などが起こる可能性があります。

過去の不適切な使用例：自閉症治療プロトコル

2005年頃、リュープロレリンが自閉症スペクトラムの治療に有効である可能性を示唆する論文が発表されました。これは、自閉症が水銀中毒によって引き起こされるという、現在では否定されている仮説に基づいていました。さらに、水銀がテストステロンと結合すると仮定し、リュープロレリンでテストステロン濃度を下げれば体内の水銀濃度が低下するという推論から使用されたものです。しかし、「リュープロンプロトコル」（Lupron protocol）と呼ばれたこの治療法は、投与された小児や若年者に対し、性機能の発達に非可逆的なダメージを与えるという悲惨な結果をもたらしました。自閉症に対する治療効果については、科学的に信頼できる結果は一切得られていません。この仮説を提唱した人物は、医療専門家からその主張を「ゴミクズ科学（junk science）」と酷評され、医師免許も剥奪されています。

承認の経緯

リュープロレリンは、世界各国で様々な製剤と効能で承認されています。

米国では、1985年4月に前立腺癌治療薬として最初の日々皮下投与製剤が承認されました。その後、1989年1月には月1回投与の徐放性製剤（デポ剤）が承認され、続いて3ヶ月ごと、4ヶ月ごとのデポ製剤も承認されました。また、子宮内膜症、子宮筋腫、中枢性思春期早発症に対する承認も得られています。2000年代に入ってからは、さらに長期間作用するデポ製剤（年1回、6ヶ月ごとなど）も承認されています。

日本では、1992年7月に前立腺癌治療薬として3.75mgの徐放性製剤が初めて承認されました。その後、1994年7月に子宮内膜症および中枢性思春期早発症に対する効能が追加承認され、1996年10月には子宮筋腫および閉経前乳癌にも適応が拡大されました。

このように、リュープロレリンは多くのホルモン関連疾患に対して重要な治療選択肢となっていますが、その作用機序と副作用を十分に理解した上で、適切な診断と管理のもとに使用されるべき薬剤です。

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