レチノイドX受容体

レチノイドX受容体（RXR）

レチノイドX受容体（RXR）は、細胞内で特定の分子に応答して遺伝子の発現を調節する重要なタンパク質の一種であり、核内受容体ファミリーに属します。これらの受容体は、脂溶性の生理活性物質であるレチノイド（ビタミンAの関連物質）によって機能が活性化されることが特徴です。

RXRファミリーには、RXR-α、RXR-β、RXR-γという少なくとも3つの主要なサブタイプが存在します。これらのサブタイプは、それぞれ異なる遺伝子（それぞれ_RXRA_、_RXRB_、_RXRG_）によってコードされており、組織特異的な発現や機能の違いを持つ可能性があります。

RXRの活性化に関わる内因性のリガンドとしては、9-cis-レチノイン酸や9-cis-13,14-ジヒドロレチノイン酸などが知られています。特に9-cis-レチノイン酸の内因的な生理的意義については現在も研究が進められており、代わりに9-cis-13,14-ジヒドロレチノイン酸が重要な内因性アゴニストである可能性も示唆されています。また、人工的に合成された薬剤の中には、他のレチノイン酸受容体ではなくRXRに特異的に作用するものもあり、例えばベキサロテンがその例として挙げられます。

RXRの最も重要な機能的特徴の一つは、他の非常に多くの核内受容体と協力して働くヘテロ二量体を形成することです。これらの受容体には、脂質代謝に関わるPPARやLXR、ステロイド代謝に関わるPXR、甲状腺ホルモン受容体（TR）、ビタミンD受容体（VDR）、レチノイン酸受容体（RAR）など多岐にわたります。RXRはこれらのパートナー受容体と共にDNA上の特定の配列（ホルモン応答エレメント）に結合し、標的遺伝子の発現を制御します。この多様なパートナーシップこそが、RXRが細胞の増殖、分化、代謝、免疫応答、さらには発生といった広範な生命現象に関与する基盤となっています。

RXR自体は、他の核内受容体とのヘテロ二量体において、ある種「寛容な（permissive）」性質を持つと表現されることがあります。興味深いことに、RXRをコードする複数の遺伝子コピーのうち、正常な機能を持つものが一つあれば、多くの場合、正常な発生と健康が維持されうることが実験的に示されています。しかし、RXR経路が独自の生理的な役割を担っているのか、それとも主にレチノイン酸受容体（RAR）などの他の経路の機能をサポートしているのか、その全容を理解することは依然として挑戦的です。

RXRが関与する生理機能の重要性は、その遺伝子を操作した動物モデルや特異的な薬剤を用いた研究からも示唆されています。例えば、RXR遺伝子を欠損させた動物では肥満に対する抵抗性が観察される一方、RXRを活性化する薬剤であるベキサロテンの投与は、重度の甲状腺機能低下症を引き起こす可能性が報告されています。これらの観察結果は、RXR経路が少なくとも甲状腺ホルモン受容体経路の調節において重要な役割を果たしていることを示唆しています。

作用機序としては、RXRは他のII型核内受容体と同様のメカニズムで機能します。細胞内にリガンド（活性化分子）が存在しない状態では、RXRヘテロ二量体は通常、遺伝子発現を抑制するタンパク質複合体（コリプレッサー）と共にDNAに結合しています。ここに適切なリガンドが結合すると、RXRの構造が変化し、コリプレッサーが解離して、代わりに遺伝子発現を促進するタンパク質複合体（コアクチベーター）が結合します。このコアクチベーターのリクルートにより、標的遺伝子の転写が活発になり、最終的に対応するタンパク質の合成が促進されるのです。

このように、レチノイドX受容体は、多様なパートナー受容体との連携を通じて、生命の維持に不可欠な多くの生理機能の調節を担う、中心的な核内受容体であると言えます。

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