ベキサロテン
ベキサロテンは、特定の癌の治療に用いられる薬剤群に属し、特に皮膚T細胞性リンパ腫（CTCL）に対する治療薬として承認されています。これは第三世代に分類されるレチノイドであり、ビタミンAの誘導体であるレチノイン酸に構造が似ています。日本国内では「タルグレチン」という商品名で処方されています。物理的な性質としては、白色の固形粉末で、N,N-ジメチルホルムアミドには溶けやすいものの、エタノールやメタノールには溶けにくく、アセトニトリルや水にはほとんど溶けない特性を持ちます。
この薬剤の主な効能・効果は、皮膚T細胞性リンパ腫に伴う皮膚症状の緩和です。特に、一つ以上の全身療法（経口薬など）をすでに受けた後に再発した患者さん、またはこれらの治療法に抵抗性を示した患者さん、あるいは他の局所療法が適用できなかった患者さんを対象としています。したがって、初めて診断された未治療の皮膚T細胞性リンパ腫の患者さんに対する有効性や安全性は、現時点では明確に確立されていません。また、皮膚T細胞性リンパ腫に対する承認薬ですが、その作用機序から、非小細胞肺癌や乳癌など、他の種類の癌に対して適応外で使用されるケースも報告されています。
ベキサロテンの薬理作用は、細胞核内に存在するレチノイドX受容体（RXR）に選択的に結合することによって発揮されます。従来のレチノイドが主にレチノイン酸受容体（RAR）に作用するのとは異なり、ベキサロテンはRXRに対して高い親和性を示します。RXRを介したシグナル伝達は、癌細胞の細胞周期を停止させ、細胞の分化を促進し、最終的にアポトーシス（プログラムされた細胞死）を誘導します。さらに、この薬剤は癌細胞が薬剤耐性を獲得するのを抑えたり、腫瘍への血流を阻害する抗血管新生作用、あるいは癌の転移を抑制する効果も持つと考えられています。興味深いことに、RXRがアポトーシスを促進する一方で、RARは細胞の増殖を促すという、ある種の対立関係にあることが知られています。
ベキサロテンは国際的にも広く承認されています。米国では1999年12月に食品医薬品局（FDA）により、欧州では2001年3月に欧州医薬品庁（EMA）により、それぞれ治療抵抗性を示す皮膚T細胞性リンパ腫に対する使用が承認されました。日本においては、比較的遅れて2016年1月に医薬品医療機器総合機構（PMDA）から皮膚T細胞性リンパ腫を対象として承認されました。しかし、日本国内で実施された臨床試験の症例数が限られていたこと、そして高頻度で重篤な副作用（特に脂質異常症、膵炎、内分泌系の障害など）が認められたことから、承認と同時に厚生労働省より『使用に当っての留意事項』が発出され、医療現場での慎重な使用と厳格な安全管理が求められています。
ベキサロテンを使用するにあたり、最も重要な注意点の一つはその催奇性です。他のレチノイド製剤と同様に、ベキサロテンは胎児に深刻な先天異常を引き起こすリスクがあるため、妊娠している女性や妊娠の可能性のある女性には絶対に使用できません。また、重度の肝機能障害がある患者さん、ベキサロテンの成分に対して過去に過敏症の反応を示したことがある患者さん、現在ビタミンA製剤を服用している患者さん、そしてビタミンA過剰症の状態にある患者さんにも禁忌とされています。さらに、英国の添付文書では、これらの他に特定の病状や状態にある患者さんに対しても使用を避けるべきとされています。
副作用の発現にも十分な注意が必要です。承認時の臨床試験では、特に内分泌系への影響として下垂体性甲状腺機能低下症が極めて高い頻度（9割以上）で報告されています。また、脂質代謝異常として高コレステロール血症（8割以上）や高トリグリセリド血症（7割以上）も高頻度で見られます。血球系の異常としては、約3割の患者さんで白血球減少症や好中球減少症が、約2割弱で貧血が認められています。その他、頻度は不明ながら、膵炎、低血糖、肝不全、肺炎や敗血症などの重篤な感染症、間質性肺疾患、肺塞栓症や心筋梗塞、脳卒中を含む血栓塞栓症、横紋筋融解症といった、生命に関わる可能性のある重大な副作用も報告されています。比較的頻繁に（10%以上）見られる一般的な副作用には、血小板数の増加、吐き気や嘔吐、頭痛、全身倦怠感などがあります。甲状腺機能の低下は、ベキサロテンがRXRを介して甲状腺刺激ホルモン（TSH）の分泌を抑制することにより引き起こされると考えられています。
他の薬剤との併用や特定の飲食物にも注意が必要です。ベキサロテンは主に肝臓の薬物代謝酵素であるCYP3A4によって分解されます。そのため、ケトコナゾールのようにCYP3A4の働きを阻害する作用を持つ薬剤と併用すると、ベキサロテンの血中濃度が上昇し、副作用のリスクが高まる可能性があります。一方で、ベキサロテン自身もCYP3A4を誘導する性質を持つため、CYP3A4によって代謝される他の薬剤（例：シクロホスファミド）の血中濃度を低下させる可能性があります。さらに、グレープフルーツジュースもCYP3A4を阻害することが知られており、ベキサロテン服用中に摂取すると血中濃度が上昇し、治療効果や安全性に影響を与える可能性があるため避けるべきです。
皮膚T細胞性リンパ腫治療薬としての開発に加え、ベキサロテンは他の疾患に対する可能性についても研究されたことがあります。特に、アルツハイマー型認知症の動物モデルを用いた初期の研究では、脳内のアミロイドβ蓄積を減らし、認知機能の改善を示唆する結果が得られましたが、その後の検証では一貫した成果は得られておらず、現時点では認知症治療薬としては実用化されていません。
これらのことから、ベキサロテンは難治性・再発性の皮膚T細胞性リンパ腫に対する重要な治療選択肢の一つであると同時に、その強力な薬効と関連する多様な副作用、催奇性、薬物相互作用のリスクを考慮し、専門医の指導のもと、厳重なモニタリングを行いながら慎重に使用されるべき薬剤であると言えます。
この薬剤の主な効能・効果は、皮膚T細胞性リンパ腫に伴う皮膚症状の緩和です。特に、一つ以上の全身療法（経口薬など）をすでに受けた後に再発した患者さん、またはこれらの治療法に抵抗性を示した患者さん、あるいは他の局所療法が適用できなかった患者さんを対象としています。したがって、初めて診断された未治療の皮膚T細胞性リンパ腫の患者さんに対する有効性や安全性は、現時点では明確に確立されていません。また、皮膚T細胞性リンパ腫に対する承認薬ですが、その作用機序から、非小細胞肺癌や乳癌など、他の種類の癌に対して適応外で使用されるケースも報告されています。
ベキサロテンの薬理作用は、細胞核内に存在するレチノイドX受容体（RXR）に選択的に結合することによって発揮されます。従来のレチノイドが主にレチノイン酸受容体（RAR）に作用するのとは異なり、ベキサロテンはRXRに対して高い親和性を示します。RXRを介したシグナル伝達は、癌細胞の細胞周期を停止させ、細胞の分化を促進し、最終的にアポトーシス（プログラムされた細胞死）を誘導します。さらに、この薬剤は癌細胞が薬剤耐性を獲得するのを抑えたり、腫瘍への血流を阻害する抗血管新生作用、あるいは癌の転移を抑制する効果も持つと考えられています。興味深いことに、RXRがアポトーシスを促進する一方で、RARは細胞の増殖を促すという、ある種の対立関係にあることが知られています。
ベキサロテンは国際的にも広く承認されています。米国では1999年12月に食品医薬品局（FDA）により、欧州では2001年3月に欧州医薬品庁（EMA）により、それぞれ治療抵抗性を示す皮膚T細胞性リンパ腫に対する使用が承認されました。日本においては、比較的遅れて2016年1月に医薬品医療機器総合機構（PMDA）から皮膚T細胞性リンパ腫を対象として承認されました。しかし、日本国内で実施された臨床試験の症例数が限られていたこと、そして高頻度で重篤な副作用（特に脂質異常症、膵炎、内分泌系の障害など）が認められたことから、承認と同時に厚生労働省より『使用に当っての留意事項』が発出され、医療現場での慎重な使用と厳格な安全管理が求められています。
ベキサロテンを使用するにあたり、最も重要な注意点の一つはその催奇性です。他のレチノイド製剤と同様に、ベキサロテンは胎児に深刻な先天異常を引き起こすリスクがあるため、妊娠している女性や妊娠の可能性のある女性には絶対に使用できません。また、重度の肝機能障害がある患者さん、ベキサロテンの成分に対して過去に過敏症の反応を示したことがある患者さん、現在ビタミンA製剤を服用している患者さん、そしてビタミンA過剰症の状態にある患者さんにも禁忌とされています。さらに、英国の添付文書では、これらの他に特定の病状や状態にある患者さんに対しても使用を避けるべきとされています。
副作用の発現にも十分な注意が必要です。承認時の臨床試験では、特に内分泌系への影響として下垂体性甲状腺機能低下症が極めて高い頻度（9割以上）で報告されています。また、脂質代謝異常として高コレステロール血症（8割以上）や高トリグリセリド血症（7割以上）も高頻度で見られます。血球系の異常としては、約3割の患者さんで白血球減少症や好中球減少症が、約2割弱で貧血が認められています。その他、頻度は不明ながら、膵炎、低血糖、肝不全、肺炎や敗血症などの重篤な感染症、間質性肺疾患、肺塞栓症や心筋梗塞、脳卒中を含む血栓塞栓症、横紋筋融解症といった、生命に関わる可能性のある重大な副作用も報告されています。比較的頻繁に（10%以上）見られる一般的な副作用には、血小板数の増加、吐き気や嘔吐、頭痛、全身倦怠感などがあります。甲状腺機能の低下は、ベキサロテンがRXRを介して甲状腺刺激ホルモン（TSH）の分泌を抑制することにより引き起こされると考えられています。
他の薬剤との併用や特定の飲食物にも注意が必要です。ベキサロテンは主に肝臓の薬物代謝酵素であるCYP3A4によって分解されます。そのため、ケトコナゾールのようにCYP3A4の働きを阻害する作用を持つ薬剤と併用すると、ベキサロテンの血中濃度が上昇し、副作用のリスクが高まる可能性があります。一方で、ベキサロテン自身もCYP3A4を誘導する性質を持つため、CYP3A4によって代謝される他の薬剤（例：シクロホスファミド）の血中濃度を低下させる可能性があります。さらに、グレープフルーツジュースもCYP3A4を阻害することが知られており、ベキサロテン服用中に摂取すると血中濃度が上昇し、治療効果や安全性に影響を与える可能性があるため避けるべきです。
皮膚T細胞性リンパ腫治療薬としての開発に加え、ベキサロテンは他の疾患に対する可能性についても研究されたことがあります。特に、アルツハイマー型認知症の動物モデルを用いた初期の研究では、脳内のアミロイドβ蓄積を減らし、認知機能の改善を示唆する結果が得られましたが、その後の検証では一貫した成果は得られておらず、現時点では認知症治療薬としては実用化されていません。
これらのことから、ベキサロテンは難治性・再発性の皮膚T細胞性リンパ腫に対する重要な治療選択肢の一つであると同時に、その強力な薬効と関連する多様な副作用、催奇性、薬物相互作用のリスクを考慮し、専門医の指導のもと、厳重なモニタリングを行いながら慎重に使用されるべき薬剤であると言えます。
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