レチノイン酸受容体α

レチノイン酸受容体α (RARα)

レチノイン酸受容体α（Retinoic acid receptor alpha、略称: RARα）は、細胞の核内に存在する重要な受容体タンパク質の一つです。NR1B1という別名も持ちます。ヒトにおいては、この受容体を作るための情報がRARA遺伝子にコードされています。RARA遺伝子はヒトゲノムの17番染色体、具体的には17q21.2の領域に位置しており、転写因子として機能する核内ホルモン受容体の設計図としての役割を担っています。レチノイン酸受容体ファミリーには、RARαの他にもRARβ、RARγという種類の受容体が存在します。

機能

細胞内でレチノイドが伝える信号は、主にレチノイン酸受容体（RAR）とレチノイドX受容体（RXR）という二種類の核内受容体から構成される複合体、特にRXRとRARαが結合したヘテロ二量体によって伝達されます。この複合体はDNA上の特定の配列に結合することで、標的遺伝子の転写を制御する働きを担います。

転写制御のメカニズムは、信号分子であるリガンド（主にビタミンAの誘導体であるレチノイン酸）が存在するかどうかによって変化します。

リガンド非存在下: RXR/RARα複合体がDNAに結合している状態でも、レチノイン酸が存在しない場合、この複合体はNCOR1やNCOR2（SMRT）といった「コリプレッサー」と呼ばれる抑制因子や、ヒストンデアセチラーゼという酵素を引き寄せます。これらの因子は、DNAが巻き付いているヒストンというタンパク質の状態を変化させ、遺伝子の読み取り（転写）を困難にします。結果として、標的遺伝子の発現は抑制されます。
リガンド存在下: レチノイン酸がRXR/RARα複合体に結合すると、受容体の形が変化（コンフォメーション変化）します。この形の変化により、今度は「コアクチベーター」と呼ばれる転写活性化因子や、ヒストンアセチルトランスフェラーゼ、そして基本的な転写を行うための装置（基本転写装置）などが効率的に呼び寄せられるようになります。ヒストンアセチルトランスフェラーゼはヒストンを修飾し、遺伝子の読み取りを容易にする働きがあります。これにより、標的遺伝子の転写が促進され、その遺伝子がコードするタンパク質が作られます。

このように、RARαはレチノイン酸と結合することで、細胞の機能や運命を決定する遺伝子の働きを精緻に制御しているのです。特に、細胞の増殖や特定の細胞への変化（分化）、そして生命の初期段階における様々な臓器や組織の形成といった、生物の発生において極めて重要な役割を担っています。

臨床的意義

レチノイン酸による信号伝達は、発生の初期段階で多様な生物学的プロセスに関与しています。

発生における役割: 体の基本的な構造である体軸の形成に寄与し、左右の対称性を確立する上で重要な役割を果たします。また、神経細胞へと分化する過程にも深く関与しており、特に神経の発生を促す因子であるニューロゲニン2（Neurog2）などの遺伝子の発現を調節することが知られています。心臓が作られる過程、特に心臓の上部にある心房の形成にも関与することが確認されています。さらに、膵臓、腎臓、肺、そして手足といった様々な器官の発生においても重要な役割を担っています。これらの発生プロセスにおいて、RARαを介したレチノイン酸シグナルが正常に機能しないと、先天的な異常が生じる可能性があります。
疾患との関連: RARA遺伝子を含む染色体の一部が他の染色体と入れ替わる「染色体転座」と呼ばれる遺伝子異常は、急性前骨髄球性白血病（APL）という特殊なタイプの白血病の代表的な特徴として知られています。APLで最も多く見られる染色体転座はt(15;17)(q21;q22)と呼ばれるもので、これは15番染色体にあるPML遺伝子と17番染色体にあるRARA遺伝子が結合し、異常な融合遺伝子であるPML-RARA遺伝子を生み出すことによって発生します。このPML-RARA融合タンパク質は、正常なRARαとは異なる働き方をし、白血病細胞の増殖や分化停止を引き起こします。この異常に対して、高用量のレチノイン酸（ATRA）が治療薬として非常に効果的であることが知られており、APLの治療成績を劇的に向上させました。これは、異常なPML-RARA融合タンパク質がATRAによって分解されたり、白血病細胞を正常な細胞へ分化させる働きが促進されるためです。

相互作用

RARαは、その働きを調節する様々な分子と相互作用します。主なものとして、以下が挙げられます。

リガンド: ビタミンAの誘導体であるレチノイン酸（例: オールトランス型レチノイン酸、ATRA）が主要な結合相手であり、これにより受容体が活性化されます。
アンタゴニスト: RARαの働きを阻害する分子（アンタゴニスト）も存在します。これには、複数のRARサブタイプに作用する非選択的なもの（例: BMS-189453）や、RARαに対して特異的に作用するもの（例: YCT529）などがあります。これらの分子は、RARαの機能を研究するためや、将来的な治療薬開発のターゲットとして注目されています。

レチノイン酸受容体α