レボアルファアセチルメタドール

レボアルファアセチルメタドール（INN：levacetylmethadol）は、メサドンとよく似た構造を持つ合成オピオイドの一種です。光学異性体であるデクストゥロアルファアセチルメタドールとは対照的に、左旋性の分子のみから構成されています。

構造的特徴

この分子は、構造上2つのキラル中心（不斉炭素原子）を持っています。これにより、合計で4種類の立体配座が存在します。これらの4種類の混合物はアセチルメタドールと呼ばれます。特に、4種類のうち特定の2種類をアルファアセチルメタドールと呼び、これを光学的に分割して左旋性を持つ分子だけを取り出したものが、レボアルファアセチルメタドールです。一方、右旋性の分子はデクストゥロアルファアセチルメタドールと呼ばれます。
レボアルファアセチルメタドールの化学式はC23H31NO2であり、そのモル質量は約353.50 g/molです。常温常圧下では固体として存在し、常圧における融点は215 ℃です。

生理活性と毒性

作用の持続性

レボアルファアセチルメタドールは、その作用が非常に長く続くという特徴があります。これは、体内で主にCYP3A4という酵素によって代謝されますが、その半減期が約2.6日と比較的長いことに加えて、重要な代謝物もまた強い生理活性を持つためです。
例えば、経口投与された場合、体内で初めて肝臓を通過する際に脱メチル化を受けやすい性質がありますが、この代謝物であるノルレボアルファアセチルメタドールも活性を持っています。さらに、このノルレボアルファアセチルメタドールが代謝されて生成するジノルレボアルファアセチルメタドールも生理活性を示します。これらの代謝物は、親化合物であるレボアルファアセチルメタドールよりも高い活性を持つことが知られています。これらの要因が複合的に働くことで、レボアルファアセチルメタドールは長時間にわたり効果を発揮するのです。
また、薬物の生理活性は立体構造によって大きく異なることがよくありますが、アルファアセチルメタドールの場合も同様です。光学異性体であるデクストゥロアルファアセチルメタドールも生理活性を示しますが、レボアルファアセチルメタドールの方が、より長くその活性が持続します。

毒性

レボアルファアセチルメタドールは、ラセミ体であるアルファアセチルメタドールと比較して毒性が低いとされています。マウスを用いた実験結果では、経口投与における半数致死量（LD50）は、ラセミ体のアルファアセチルメタドールが118.3 mg/kgであったのに対し、光学分割されたレボアルファアセチルメタドールは172.8 mg/kgでした。皮下注射の場合でも、ラセミ体アルファアセチルメタドールのLD50が61 mg/kgであったのに対し、レボアルファアセチルメタドールは110 mg/kgと、毒性の低さが示されています。
なお、アルファアセチルメタドールとはジアステレオマーの関係にあるベータアセチルメタドールも存在しますが、こちらは生理活性が弱く、毒性が強いことが判明しているため、現在では医療用途には使用されていません。

薬理作用

レボアルファアセチルメタドールは、主にオピオイドμ（ミュー）受容体に対して作動薬として作用します。これがいわゆる鎮痛や多幸感といったオピオイド特有の効果をもたらします。しかし、これだけでなく、神経細胞に存在するニコチン性受容体の一種であるNNα3β4受容体に対して、非競合的な阻害作用も示すことが知られています。

臨床応用

レボアルファアセチルメタドールは、オピオイド依存症からの離脱を支援するための治療薬として用いられることがあります。ただし、これは一般的に第一選択薬ではなく、メサドンやブプレノルフィンといった他の治療薬を試しても効果が得られなかった患者に対する第二選択薬として位置づけられています。したがって、これらの標準的な治療法をまだ試していない患者には、原則として使用されません。
使用される際は、通常、塩酸塩の形で製剤化された薬剤を水に溶かして経口投与されます。その長い半減期のおかげで、レボアルファアセチルメタドールの投与は週にわずか2回または3回で十分とされています。

歴史的経緯

レボアルファアセチルメタドールは、1993年にアメリカ合衆国でオピオイド依存症の治療薬として初めて承認されました。承認当初、1993年8月まではアメリカの規制物質法において最も厳格なスケジュールIに分類されていましたが、その後スケジュールIIに変更されました。
しかし、その歴史の中で問題も浮上しました。2001年には、レボアルファアセチルメタドールが致死的な不整脈を引き起こす可能性が指摘され、ヨーロッパ市場からは撤退することとなりました。さらに、2003年には、アメリカで市販されていたレボアルファアセチルメタドール塩酸塩の経口液剤（商品名「Orlaam」、濃度10 mg/mL）の製造が打ち切られました。
現在でも、オーストラリアやカナダなど、一部の国ではレボアルファアセチルメタドールの使用自体が承認されていない状況です。

もう一度検索