中和抗体

中和抗体（ちゅうわこうたい、Neutralizing Antibody, NAb）

中和抗体とは、ウイルスや細菌、あるいはそれらが産生する毒素といった病原体が、生体内の細胞に与える生物学的な影響（例えば感染や毒性作用）を打ち消す働きを持つ抗体の一種です。これらの抗体は、病原体や感染性粒子に直接結合することで、細胞が病原体に感染したり、毒素によって機能障害を起こしたりするのを防ぎ、体を防御します。その名の通り、「中和」という作用を通じて、病原体や感染性の粒子は感染力や病原性を失います。

中和抗体は、主にウイルス、細胞内寄生性の細菌、そして微生物が作る毒素に対する免疫応答の一部として、体液性免疫において重要な役割を果たします。病原体や感染性粒子の表面にある特定の構造（抗原）に特異的に結合することで、宿主細胞への結合や侵入といった、感染や破壊を引き起こす可能性のある相互作用を物理的に妨害します。中和抗体が感染が起こる前に病原体粒子を排除する場合、これは「殺菌免疫」とも呼ばれます。

作用の仕組み

ウイルス粒子や細胞内細菌が細胞に侵入する際、病原体は自身の表面分子を使って標的細胞の表面にある受容体と結合し、細胞内に入り込み複製を開始します。中和抗体は、この過程を妨害します。具体的には、病原体や毒素に結合し、細胞への付着や侵入に必要な分子（ウイルスのエンベロープタンパク質やカプシドタンパク質、細菌の表面構造、毒素分子など）をブロックします。これは、抗体が病原体と宿主細胞の受容体との間に静的に割り込むことで起こります。また、ウイルスの細胞内侵入に必要な構造変化（例：膜融合を仲介するタンパク質の変化）を抗体が防ぐ場合もあります。一度中和抗体と結合した病原体は、抗体が離れた後も感染性を失ったままであったり、最終的にはマクロファージなどの免疫細胞に取り込まれて分解されたりします。

一方、中和抗体は、細菌毒素の毒性作用を打ち消す上でも重要です。例えば、ジフテリア抗毒素はジフテリア毒素の効果を中和する中和抗体です。ただし、細胞外で増殖する細菌に対しては、中和抗体のみでは効果が限定的です。これは、抗体が細菌に結合しても、細菌自体の増殖を直接妨げないためです。細胞外細菌に対する免疫応答では、オプソニン化（抗体が細菌に結合して食作用を促進する）や補体活性化といった、抗体の他の機能が殺菌に利用されます。

結合抗体との違い

病原性粒子に結合するすべての抗体が、中和抗体として機能するわけではありません。病原体に特異的に結合するものの、その感染性や毒性を妨げない抗体は「非中和性抗体」あるいは単に「結合抗体」と呼ばれます。これらの抗体は、病原体の適切な部位に結合しない場合などに見られます。非中和抗体も、病原体に目印をつけ、免疫細胞にその存在を知らせることで重要な役割を果たします。これにより、病原体は免疫細胞によって認識・処理・破壊されます。対照的に、中和抗体は、免疫細胞の助けを借りずに、抗原である病原体自体の生物学的影響を直接無力化する能力を持ちます。ただし、場合によっては、非中和抗体や不十分な量の中和抗体が、ウイルスの宿主細胞への取り込みを逆に促進してしまう現象が起こることがあります。これは「抗体依存性感染増強（ADE）」として知られ、デングウイルスやジカウイルスなどで観察されています。

産生プロセス

抗体は、B細胞と呼ばれる免疫細胞によって産生・分泌されます。B細胞は骨髄で生まれ、抗体をコードする遺伝子のランダムな再編成（V(D)J組み換え）を行います。これにより、それぞれの成熟したB細胞は、抗原と結合する部分のアミノ酸配列が異なる、独自の抗体を産生するようになります。この多様な抗体レパートリーのおかげで、免疫系は多種多様な形態・大きさの病原体を認識することが可能です。

感染が起こると、病原性の抗原に高い親和性で結合できる抗体を産生するB細胞が選ばれ、増殖します（クローン選択）。B細胞は、感染部位で放出される分子（インターフェロンなど）を感知して集まるほか、細胞表面にあるB細胞受容体（膜結合型抗体）を通じて抗原を認識します。高親和性の抗原がB細胞受容体に結合すると細胞内シグナルが伝達されます。さらに、病原体に対する免疫応答の一環として、B細胞はヘルパーT細胞から分泌されるサイトカインによる刺激も必要とします。これらの刺激を受けて完全に活性化されたB細胞は、急速に分裂・増殖し、抗体を大量に分泌する形質細胞へと分化します。

最初の感染やワクチン接種により抗原に曝露された後、免疫系には「免疫学的記憶」が形成されます。これにより、次に同じ病原体に遭遇した際には、記憶B細胞が存在するため、中和抗体をより迅速かつ効率的に産生することが可能になります。

ウイルスによる回避

ウイルスは、中和抗体による攻撃から逃れるための様々な機構を進化させてきました。ウイルスのゲノムはしばしば高い頻度で変異を起こします。中和抗体の結合を回避できるような変異を持つウイルスは、選択圧の下で生き残り、優勢となります。これに対抗するように、抗体側も免疫応答の過程で親和性成熟を通じて進化し、ウイルスの認識能力を高めます。しかし、ウイルス機能に不可欠なために変異しにくいウイルスタンパク質の保存された部分は、抗体結合に対して脆弱ですが、ウイルスはこれらの領域への抗体の立体的なアクセスを困難にする仕組みを進化させています。また、表面構造タンパク質の密度が低いウイルスは抗体が結合しにくい傾向があります。さらに、一部のウイルス糖タンパク質は、N結合型やO結合型の糖鎖によって高度に修飾され、「グリカンシールド」と呼ばれる構造を形成します。これも抗体の結合親和性を低下させ、中和からの回避を促進します。ヒト免疫不全ウイルス（HIV-1）は、これらの機構の両方を利用する例として知られています。

医学的な応用

中和抗体は、医学分野で幅広く活用されています。特に、免疫機能が十分でない患者に対しても使用できる「受動免疫」に用いられます。

20世紀初頭には、感染から回復した患者の血液から得られる「抗血清」が治療に用いられました。これは、感染病原体に対する様々な抗体（ポリクローナル抗体）を含むもので、抗体が感染症や毒素に対して有効な治療となりうることを示しました。抗血清は精製や標準化がされておらず、ドナーからの供給に依存するため大量生産も困難でしたが、迅速に入手できるため、現在でもアウトブレイク発生時の初期対応として利用されることがあります。2009年の新型インフルエンザ流行や西アフリカでのエボラ出血熱流行の際に、患者の死亡率を低下させる効果が報告されており、COVID-19の治療法としても研究されています。また、健康な人々の血液から集めた抗体の混合物を用いる「免疫グロブリン療法」は、免疫不全や免疫抑制状態にある患者が感染症と戦うのを助けるために投与されます。

より特異的で均質な治療には、精製されたポリクローナル抗体や、単一のクローンから生産される「モノクローナル抗体（mAb）」が使用されます。ポリクローナル抗体は、同じ病原体を標的としながらも、病原体上の異なる複数の部位（エピトープ）に結合する抗体の集合体です。ヒトまたは動物を抗原に曝露させて得られます。複数の部位に結合することで、ウイルスの変異に対する抵抗性があるという利点がありますが、生産ロットごとのばらつきや力価の低さが課題となることがあります。ジフテリア抗毒素もポリクローナル抗体を含みます。

一方、モノクローナル抗体は、特定の単一のエピトープに非常に高い特異性で結合します。ハイブリドーマ技術などにより、均質な抗体を大量に生産することが可能です。感染症治療用のmAbは、標的とするエピトープに変異が生じると効果を失う可能性があります。エボラ治療薬のZMappやRSV治療薬のパリビズマブなどがモノクローナル抗体の例です。多くの感染症に対するmAbが臨床試験段階にあります。

中和抗体は、「能動免疫」であるワクチン接種においても中心的な役割を担います。自然感染における中和抗体の結合部位や構造を解析することで、中和抗体（結合抗体ではない）の産生を効果的に誘導するよう、ワクチンを合理的に設計することが可能になります。弱体化させたウイルスなどをワクチンとして導入することで、B細胞による中和抗体の産生が促されます。再度の曝露時には、記憶B細胞の働きにより、より迅速かつ強力な中和抗体応答が起こります。効果的なワクチンは、ウイルスの大部分の変異体を中和できる抗体を誘導しますが、ウイルスが抗体回避変異を起こす場合は、それに応じてワクチンを更新する必要があります。インフルエンザワクチンのように、ウイルスの流行株に合わせて毎年更新が必要な例もあります。

中和抗体は、多発性硬化症の治療にも関連する場合があります。一部の治療薬として投与される組み換えタンパク質製剤、特に動物由来のものに対して、生体内で中和抗体が産生され、薬剤の効果を打ち消してしまう現象が見られることがあります（例：ベタセロン、アボネックス、レビフなど）。

検出・測定方法

中和抗体の活性を検出・定量するためには、「中和アッセイ（試験）」と呼ばれる様々な方法が用いられます。これには、ウイルスによる細胞へのダメージ（プラーク形成など）を指標とするプラーク減少法、少量の血清を用いるマイクロ中和法、ウイルスの代謝活動阻害を示すバイオマーカーを利用する比色アッセイなどがあります。

広域中和抗体（bNAb）

通常の免疫応答で産生される中和抗体の多くは、B細胞の親和性成熟により、特定のウイルス株に対して非常に特異的です。一方、遺伝的に多様性の高いHIVのような病原体は、古い株に対する高い特異性を持つ中和抗体が新しい変異株に結合できなくなるように、表面構造を絶えず変化させ、免疫からの回避を図ります。このような状況下でも、複数のウイルス株や変異体に対して効果的に結合し、中和できる特殊な抗体が存在します。これが「広域中和抗体（Broadly Neutralizing Antibody, bNAb）」です。

bNAbは当初HIV感染者で発見されましたが、非常に稀な存在であり、in situスクリーニング研究では、HIVに対してbNAbを発達させる患者は全体のわずか1%程度であることが示されています。bNAbは、ウイルス複製に不可欠であり変異しにくいウイルスの保存領域に結合することで、広範囲のウイルス株を中和することが可能です。HIVに対するbNAbの結合部位の多くは、HIVの表面抗原であるエンベロープ（Env）タンパク質の保存された領域（CD4結合部位やgp41-gp120界面など）に位置します。ロスアラモス国立研究所のHIVデータベースなどには、HIVの配列情報やbNAbに関する情報が集約されています。

bNAbはHIVだけでなく、インフルエンザ、C型肝炎、デング熱、ウエストナイルウイルスなど、他のウイルスに対しても発見されています。

今後の研究

HIV-1に対するbNAbを同定し、その特性を解析するための研究が精力的に行われています。bNAbに関する知見は、bNAbの産生を誘導し、ウイルスに対するより強力な免疫力を獲得するための「合理的に設計されたワクチン」の研究開発に活用されています。しかし、現在、動物モデルやヒトにおいて、確実にbNAbの産生を誘導できるような単一の抗原（ワクチン候補）はまだ特定されていません。