低酸素誘導因子

低酸素誘導因子（HIF）

低酸素誘導因子（Hypoxia Inducible Factor、略称HIF）は、細胞が酸素不足の状態に置かれた際に誘導されるタンパク質であり、遺伝子の転写を調節する重要な役割を担う転写因子です。

細胞における低酸素応答とHIF

体内の細胞は、通常一定の酸素供給を受けて生命活動を行っています。しかし、特定の生理的状況や病的な状態、例えば成長途中の組織や、特にがんの病巣などでは、血流不足や栄養不足によって細胞への酸素供給が不十分になり、低酸素状態に陥ることがあります。

このような酸素不足は細胞にとって大きなストレスとなりますが、細胞はHIFを活性化させることで、この環境に適応しようとします。特にがん細胞は、増殖するために多くの酸素と栄養を必要としますが、既存の血管網だけでは供給が追いつかないため、低酸素状態が生じがちです。がん細胞が生き延び、さらに増殖・転移するためには、新たな血管（新生血管）を作って血流を確保する必要があります。この血管新生などを強力に促進する中心的な役割を果たすのが、低酸素に応答して働くHIFなのです。

HIFの構造と種類

HIFは、HIF-αと呼ばれるサブユニットと、常に細胞内に存在するHIF-1β（別名：Arnt）と呼ばれるサブユニットが結合して二量体を形成することで機能します。HIF-αには主にHIF-1α、HIF-2α、HIF-3αの3つのサブタイプが存在し、それぞれがHIF-1βと結合する能力を持っています。

HIF-αサブタイプの制御機構

なかでもHIF-1αは、酸素濃度に応じた巧妙な制御を受けています。酸素が十分に存在する（正常酸素圧下）状態では、HIF-1αタンパク質は絶えず作られていますが、プロリン水酸化酵素（PHD）と呼ばれる酵素によって特定のプロリン残基が化学的に修飾（水酸化）されます。この水酸化されたプロリン残基は、フォンヒッペル・リンダウ遺伝子産物（pVHL）というタンパク質によって認識されます。pVHLはユビキチンリガーゼ複合体の一部として働き、HIF-1αにユビキチンという小さなタンパク質を結合させます。ユビキチンが結合したHIF-1αは、26Sプロテアソームというタンパク質分解システムによって速やかに分解されてしまいます。

しかし、酸素が不足すると、PHD酵素の活性が低下するため、HIF-1αのプロリン残基は水酸化されにくくなります。その結果、pVHLによる認識とそれに続く分解が抑制され、HIF-1αタンパク質は細胞内に蓄積します。蓄積したHIF-1αは細胞の核内へ移動し、HIF-1βと結合して安定なヘテロ二量体を形成します。この二量体は、さらにCBP/p300のような転写活性化に必要な因子と複合体を形成し、標的遺伝子のDNA上にある「低酸素応答性領域（Hypoxia Responsive Element、略称HRE）」と呼ばれる特定の配列に結合します。HREへの結合を介して、HIF複合体は低酸素環境下で生存するために必要な遺伝子の転写を促進するのです。

興味深いことに、HIF-1αの誘導は低酸素だけでなく、細胞の増殖を促す増殖因子によっても引き起こされることがあります。これは、増殖因子が細胞膜上の受容体に結合することで活性化されるPI3キナーゼ-Akt経路やMAPキナーゼ経路といった細胞内シグナル伝達経路が、HIF-1αの合成を促進するためです。

発見とノーベル賞

HIF-1αは、グレッグ・セメンザらの研究チームによって1992年に発見されました。この発見は、細胞が酸素濃度を感知し、適応する仕組みの分子レベルでの理解に大きく貢献するものでした。この重要な貢献などにより、ウィリアム・ケリン、ピーター・ラトクリフ、そしてグレッグ・セメンザの3氏は、2019年にノーベル生理学・医学賞を受賞しています。

HIF-αのサブタイプ特性

HIF-2αはHIF-1αと約48%のアミノ酸配列の類似性を持ち、EPASなどの別名でも呼ばれます。HIF-1αが体内の多くの組織で広く発現しているのに対し、HIF-2αは主に肺や特定の上皮細胞などで高い発現が見られます。

HIF-3αはHIF-2αよりも後に発見されました。他のHIFと同様にHIF-1βと結合し、HREを介して一部の遺伝子の転写を活性化する可能性が示唆されています。HIF-3αには、スプライシングによって生じるIPASという変異体が存在します。IPAS自体は転写因子として働きませんが、HIF-1αに結合することでHIF-1αがDNAに結合するのを阻害し、その機能を抑制することが分かっています。肺や心臓などでは、低酸素状態になるとIPASの量が増えることから、HIFの過剰な活性を抑えるためのネガティブフィードバック機構として機能していると考えられています。

HIFの主要な機能

核内でHIF-1βと二量体を形成したHIF-1α複合体は、HREに結合し、目的遺伝子の転写を促進します。HIFは細胞の生存や環境適応に必須な、非常に多様な生理機能に関わる遺伝子の働きを制御しています。主なものとして、新たな血管を作る血管新生、細胞の増殖、エネルギー産生に関わる糖代謝、細胞内のpHバランスの調節、さらにはプログラムされた細胞死であるアポトーシスなどが挙げられます。

HIFによって発現が強く制御されることが初めて示された遺伝子は、赤血球の産生を促進するエリスロポエチンでした（1995年）。その後、血管新生や細胞増殖に重要な血管内皮増殖因子（VEGF）なども、HIFの主要な標的遺伝子として同定されました。その他にも、アドレノメデュリン、マトリックスメタロプロテアーゼ（MMPs）、エンドセリン-1、一酸化窒素合成酵素（NOS）2など、非常に多くの遺伝子がHIFの制御下にあることが明らかになっています。ヒトの動脈内皮細胞における解析では、全遺伝子の約2%がHIF-1αによって直接的または間接的に制御されているという報告もあり、HIFが細胞機能に広範な影響を与えていることがうかがえます。

参考文献

今堀和友、山川民夫 編集 『生化学辞典 第4版』東京化学同人 2007
Tannock IF, Hill RP, Bristow RG and Harrington L.『がんのベーシックサイエンス 日本語版 第3版』メディカル・サイエンス・インターナショナル 2006

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