体細胞超変異

体細胞超変異（Somatic hypermutation, SHM）

体細胞超変異（Somatic hypermutation, SHM）は、適応免疫系が微生物などの外来の異物（抗原）に対して効果的に応答するための重要なメカニズムの一つです。これは特にB細胞で見られ、免疫グロブリン遺伝子の特定の領域にプログラムされた高い頻度での突然変異を導入することで、抗原に対する結合能力を向上させる「親和性成熟」の中核を担います。このプロセスにより、生物は一生涯にわたり新しい病原体に適応することが可能になります。体細胞超変異は生殖細胞系列の変異とは異なり、変異は個々の免疫細胞に限られ、子孫に遺伝することはありません。一方で、体細胞超変異の機構が誤って作用すると、B細胞リンパ腫をはじめとする多くの悪性腫瘍の発生に関与する可能性も指摘されています。

発生部位と特徴

B細胞が抗原を認識すると、活発な分裂と増殖を開始します。この増殖期に、B細胞受容体をコードする遺伝子座では、通常の細胞と比較して10万倍から100万倍という非常に高い頻度で突然変異が発生します。変異の大部分はDNA塩基の置換であり、特定の「ホットスポット」と呼ばれる領域に集中して起こります。これらのホットスポットは、免疫グロブリンが抗原と直接結合する部位である超可変領域（相補性決定領域、CDR）に多く存在します。ホットスポットとなるDNA配列には特徴的なパターンがあり、例えばグアニン（G）周辺ではRGYW（Rはプリン塩基、Yはピリミジン塩基、WはAまたはT）、シトシン（C）周辺ではWRCY、アデニン（A）周辺ではWA、チミン（T）周辺ではTWといった塩基配列が挙げられます。このように指向性を持った高頻度変異は、後述するエラーを起こしやすいDNA修復メカニズムと、正確な修復メカニズムのバランスによって実現されます。

分子メカニズム

体細胞超変異の主要な分子機構は、活性化誘導シチジンデアミナーゼ（AID）という酵素の働きに基づいていることが多くの研究から示されています。AIDはDNA中のシトシン（C）をウラシル（U）に変換する脱アミノ化反応を引き起こします。その結果、本来Gと対になるべきCがUに変化し、G:CペアがG:Uミスマッチとなります。ウラシルは通常DNAには存在しない塩基であるため、ゲノムの安定性を保つためにはこのUを除去する必要があります。ここでウラシル-DNAグリコシラーゼ（UDG）などのDNA修復酵素が働き、ウラシルが取り除かれてDNA鎖にギャップが生じます。このギャップを埋める際に、エラーを起こしやすい（error-prone）性質を持つDNAポリメラーゼが使用されます。このerror-proneポリメラーゼは、脱アミノ化されたシトシンがあった場所や、その近くの塩基対の位置に意図的に誤った塩基を挿入しやすく、これが多様な変異を生み出す主要因となります。

B細胞の急速な増殖と並行して免疫グロブリン遺伝子に変異が導入されることで、数千にも及ぶB細胞集団それぞれが、わずかに異なる抗原受容体を持つようになります。この多様な受容体の中から、標的とする抗原に対して最も高い親和性を持つ受容体を発現しているB細胞が選択されます。選択されたB細胞は、抗体を大量に産生する形質細胞や、将来同じ抗原が侵入した際に迅速かつ強力な免疫応答を可能にする長寿命のメモリーB細胞へと分化します。

また、この超変異プロセスには、自身の体構成要素（自己）に対して反応するB細胞を選別し排除するメカニズムも含まれると考えられています。この自己選択の仕組みが破綻すると、自己免疫疾患の発症につながる可能性があるという仮説も提唱されています。

歴史的なモデル

体細胞超変異の分子メカニズムについては、過去にいくつかのモデルが提唱され議論されてきました。1987年頃からは主に二つの競合するモデルが存在していましたが、現在はAIDを基盤とする理解が主流となっています。

DNA脱アミノ化モデル: Neubergerらによって提唱されたこのモデルは、AIDによるCからUへの変換とその後のerror-prone DNAポリメラーゼによる修復が変異導入の主因であると説明しました。しかし、このモデルだけでは、観察される全ての塩基対の変異パターンや、DNAの二本鎖における変異の偏り（ストランドバイアス）を完全に説明することはできませんでした。
逆転写酵素（RT）モデル: 一時期議論を呼んだ別のモデルとして、RNA中間体と逆転写酵素が関与するメカニズムが考えられました。このモデルは、特定の塩基（特にA）に変異が偏って生じる現象などを説明するために提案されましたが、現在では主要なメカニズムとは見なされていません。

現在の体細胞超変異に関する理解は、AIDの働きとその後のDNA修復経路におけるエラー導入のバランスを重視したモデルに基づいています。

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