活性化誘導シチジンデアミナーゼ

活性化誘導シチジンデアミナーゼ (AID)

活性化誘導シチジンデアミナーゼ（Activation-Induced (Cytidine) Deaminase, AID）は、生体内で重要な役割を果たす酵素の一つです。分子量はおよそ24キロダルトン（kDa）で、その主な機能はDNAを構成する塩基の一つであるシチジン（C）からアミノ基を取り除くこと、すなわち脱アミノ化反応を触媒することにあります。

免疫グロブリン多様化における役割

AIDは、特に免疫系における抗体の多様性を生み出す上で、極めて中心的な制御因子として認識されています。抗体は病原体などの異物に対して特異的に結合することで体を守りますが、その結合能力は多種多様な抗体分子が存在することによって成り立っています。この多様性を拡大するプロセス、中でも二次的な抗体応答において、AIDは以下の三つの主要な機構の開始に関与しています。

1. 体細胞超変異（Somatic Hypermutation, SHM）: 抗体遺伝子の特定領域に変異をランダムに導入し、より抗原への親和性の高い抗体を産生する細胞を選抜するための機構。
2. クラススイッチ組換え（Class Switch Recombination, CSR）: 産生される抗体のクラス（IgM, IgG, IgA, IgEなど）を切り替えることで、異なるエフェクター機能を持つ抗体を作り出す機構。
3. 遺伝子変換（Gene Conversion, GC）: 主に鳥類などで見られる機構で、抗体遺伝子に他の非機能的な偽遺伝子の配列を組み込むことで多様性を生み出すもの（ヒトではSHMが中心）。

これらのプロセスを通じて、AIDは病原体に対する効果的な免疫応答を確立するために不可欠な役割を担っています。

AIDの活性条件と特異性

AIDの酵素活性は、その作用するDNAの物理的状態やゲノム上の位置に特定の条件があります。試験管内での実験では、AIDは二本鎖DNAではなく一本鎖DNAに対して効率よく作用することが示されています。また、生細胞内での活性発現には、AIDが作用する標的領域が活発に転写されていることが必要不可欠です。

さらに、AIDの脱アミノ化活性はゲノム全体で一様ではありません。免疫グロブリン遺伝子の特に「可変領域」と呼ばれる多様化が起こりやすい領域において、AID活性は他のゲノム領域と比較して格段に高いことが観察されています。このゲノム上の特異性は、人工的に設計されたレポーター遺伝子を用いた実験や、ゲノムに組み込まれた導入遺伝子（トランスジーン）を用いた研究からも裏付けられています。これは、AIDが免疫グロブリン遺伝子座に特異的に作用するための何らかのシス因子（DNA配列自体やそこに結合する因子）が関与している可能性を示唆しています。

AIDの作用機構

AIDが免疫グロブリン多様化プロセスを開始する機構は、DNAの脱アミノ化から始まり、複数の経路に分岐すると考えられています。まず、AIDは標的となるDNA鎖上のシチジンを脱アミノ化することで、ウリジン（U）へと変換します。これにより、元のC:GペアはU:Gミスマッチとなります。AIDは、特定の塩基配列モチーフ（例: WRCYやRGYWなど、W=AまたはT、R=プリン、Y=ピリミジン、G=グアニン、C=シチジン）に存在するシチジンを優先的に脱アミノ化することが知られており、これがSHMにおけるホットスポットの原因の一つと考えられています。

このU:Gミスマッチが生じた後の運命が、SHM、CSR、GCといった多様な結果につながります。主な経路は以下の通りです。

1. DNA複製による変異導入: U:Gミスマッチを含むDNAが複製されると、ウリジンはDNAにおいてはチミン（T）と類似した構造であるため、Tとして扱われることがあります。これにより、元のC:GペアからCがTへと変換される転移変異（C>T transition）を含む娘鎖が生じる可能性があります。
2. ウラシルDNAグリコシラーゼ（UDG）経路: 細胞内のDNA修復酵素であるウラシルDNAグリコシラーゼ（UDG）は、DNA中に存在するウリジンを認識して除去します。これにより、ウリジンが存在した箇所に脱塩基部位（APサイト、apurinic/apyrimidinic site）が生成されます。このAPサイトを乗り越えてDNA複製が行われると、正確な情報がないため、アデニン（A）、グアニン（G）、シチジン（C）、チミン（T）のいずれかがランダムに導入される結果となり、点変異（SHMの一因）を引き起こします。また、このAPサイトはアプリン/アピリミジンエンドヌクレアーゼ（APE）によってDNAのリン酸骨格が切断される起点ともなります。もし比較的近い位置に二箇所の切断が生じると、DNAの二重鎖切断（DSB）が形成されます。免疫グロブリン遺伝子座のスイッチ領域や可変領域でDSBが発生すると、それぞれCSRやGCの開始へと繋がると考えられています。
3. ミスマッチ修復（MMR）経路: DNAのミスマッチ修復（MMR）機構もU:Gミスマッチを認識します。特に、MSH2とMSH6からなるヘテロ二量体であるMutSαは、U:Gミスマッチのような一本鎖における構造的な歪みを検出します。MMRタンパク質がミスマッチを認識すると、その周辺領域においてエキソヌクレアーゼによる分解が誘導され、一本鎖のDNA領域が露出します。このギャップを埋めるためにDNAポリメラーゼが機能しますが、この際に働くポリメラーゼの中にはエラーを起こしやすい性質を持つものがあり、ランダムにヌクレオチドを挿入することでさらなる変異（SHMの一因）が導入されると考えられています。

このように、AIDによって開始されたDNA上のわずかな変化（U:Gミスマッチ）が、複数のDNA修復・複製機構を介して処理されることで、体細胞超変異による点変異の導入や、CSR・GCに不可欠なDNA二重鎖切断の生成へと繋がっていると考えられています。

関連事項

AIDの研究は免疫学の発展に大きく貢献しており、その発見と機能解析は抗体産生の理解を深める上で重要なマイルストーンとなりました。AIDをコードする遺伝子はAICDAと呼ばれます。AIDの研究に関連する著名な研究者としては、京都大学の本庶佑博士が挙げられます。本庶博士は免疫チェックポイント阻害療法の開発に関連するPD-1の研究でノーベル生理学・医学賞を受賞しましたが、AIDの研究においても重要な貢献をされています。

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