核内倍加

核内倍加（かくないばいか）

核内倍加（endoreduplication, endoreplication, endocycling）とは、細胞が通常の有糸分裂過程を経ずにゲノムDNAを繰り返し複製し、細胞核内の遺伝子量を増加させたり、細胞全体が多倍体になる現象を指します。これは、サイクリン依存性キナーゼ（CDK）の活性調節が変化することにより、有糸分裂の特定のステップが省略または回避された細胞周期の特殊なバリエーションとして理解されています。

この現象は、節足動物、哺乳類、植物など、様々な生物種で確認されており、特定の機能を持つ細胞への分化や、組織・器官の形成といった発生過程において普遍的な役割を果たしていることが示唆されています。特に植物においては非常に広範に見られ、多くの組織が多倍体化します。一方、動物においては、核内倍加は限られた特定の細胞種でのみ観察される傾向があります。

核内倍加と核内分裂の違い

細胞の多倍体化をもたらすプロセスとして、核内倍加のほかに核内分裂（endomitosis）があります。これらはいずれもゲノム量を増加させる点では共通しますが、その機序には違いがあります。

核内倍加：有糸分裂におけるM期（核分裂と細胞質分裂）を完全にスキップします。その結果、一つの核内に複製された染色体が保持され、単核の多倍体細胞が生じます。
核内分裂：当初は核膜が維持されたまま染色体の複製と分離が起こる現象として定義されていましたが、現在では有糸分裂が開始されるものの、その過程の一部が完遂しない現象としても広く捉えられています。核内分裂の場合、有糸分裂がどの段階まで進行するかによって、最終的に単核または二核の多倍体細胞が生じることがあります。

生物学的意義

核内倍加が観察される細胞種は非常に多様であり、その機能的な重要性を説明するためにいくつかの仮説が提唱されていますが、それらを裏付ける実験的な証拠は限定的です。

細胞および生物のサイズ

細胞の多倍体化はしばしば細胞サイズの増加と関連しており、場合によっては核内倍加の破綻が細胞や組織サイズの縮小を引き起こす例も報告されています。このことから、核内倍加が組織成長を促進するメカニズムの一つとして機能している可能性が考えられます。核内倍加は、細胞骨格の再構築や新たな細胞膜の生成を必要とせず、多くの場合、既に分化した細胞で発生します。そのため、有糸分裂によって増殖できない分化細胞にとって、細胞増殖に代わる、よりエネルギー効率の良い代替手段となっている可能性が示唆されています。多倍性と組織サイズの関係を示す証拠は多く存在しますが、例外的な事例も存在します。

細胞分化

植物の発生中の組織では、有糸分裂から核内倍加への切り替えが細胞分化や形態形成と同時に起こることがしばしば観察されます。しかし、核内倍加や多倍性が細胞分化を誘導するのか、あるいは細胞分化の結果として核内倍加が起こるのか、その因果関係はまだ完全に解明されていません。例えば、植物の毛状突起の前駆細胞で核内倍加を阻害すると、形態は比較的正常なものの、最終的に脱分化して周囲の表皮細胞に吸収される多細胞の毛状突起が形成されます。この結果は、核内倍加とそれに伴う多倍性が、特定の細胞のアイデンティティを維持するために必要である可能性を示唆しています。

卵形成と胚発生

核内倍加は、卵母細胞や発生中の胚を保護し、栄養を供給する細胞で一般的に見られます。遺伝子コピー数の増加によって、胚の発生や初期成長に必要な大量のタンパク質を効率的に生産できるようになっていると考えられています。ただし、ショウジョウバエの卵巣におけるMycがん遺伝子変異が核内倍加の減少と卵形成不全を引き起こす一方で、トウモロコシの胚乳における核内倍加の低下がデンプンや貯蔵タンパク質の蓄積にほとんど影響しないといった例もあり、発生中の胚が必要とするのは、多倍体ゲノムがコードするタンパク質だけでなく、ゲノムを構成するヌクレオチド自体である可能性も示唆されています。

ゲノムの緩衝効果

核内倍加によって重要な遺伝子のコピーが余分に増えることで、DNA損傷や突然変異に対する「緩衝効果」が生じるという仮説もあります。しかし、この考えは主に理論的なものであり、それを支持する確固たる証拠は少ないのが現状です。例えば、酵母の多倍体株を用いた研究では、二倍体株と比較して放射線に対する感受性が高いことが示されています。

ストレス応答

植物における研究からは、核内倍加が環境ストレス応答の調節に関与している可能性が示唆されています。例えば、植物の核内倍加を抑制する因子であるE2feの発現を操作した実験では、多倍性の増加が乾燥ストレスによる葉のサイズ減少効果を緩和することが示されました。植物は移動できないため、変化する環境条件への適応能力が不可欠であることを考えると、植物に広く見られる多倍体化が、発生の可塑性や環境への適応能力に寄与しているという考えは非常に興味深いものです。

核内倍加の遺伝的制御

有糸分裂から核内倍加への切り替えは、細胞周期の厳密な遺伝的制御下にあります。その最もよく研究されている例の一つは、ショウジョウバエの卵巣濾胞上皮細胞で起こるもので、Notchシグナル伝達経路によって活性化されることが知られています。この切り替えは、M期とS期それぞれのサイクリン依存性キナーゼ（CDK）活性を巧みに調節することによって実現されます。

M期CDK活性は、Cdh/fzrの転写活性化とG2/M期進行を促進するstring/cdc25の抑制によって低下させられます。Cdh/fzrは後期促進複合体（APC）を活性化し、M期に必要なサイクリンを分解します。一方、S期CDK活性は、その阻害因子であるdacapoの転写抑制によって高められます。これらの調節により、細胞はM期へ進むのを回避し、G1期を経てS期へと再び進入することが可能になります。

哺乳類の巨核球における核内分裂の誘導も、トロンボポエチンがその受容体を活性化し、ERK1/2シグナル伝達経路を介することが知られています。ショウジョウバエと同様に、巨核球の核内分裂でもS期CDK活性の促進とM期CDK活性の抑制が重要な役割を果たしています。

核内倍加におけるS期への移行は（有糸分裂の場合と同様に）、複製起点での複製前複合体（pre-RC）の形成と、それに続くDNA複製装置のリクルートと活性化によって制御されます。核内倍加時には、サイクリンE-CDK2複合体の活性が周期的に変動することが、これらのイベントを促進することが分かっています。このサイクリンE-CDK2活性は、複製装置の集合と活性化を促すと同時にpre-RCの形成を阻害することで、おそらく各細胞周期においてDNA複製が一回だけ行われるように保証しています。この複製起点でのpre-RC形成制御が失われると、同じゲノム領域が複数回複製される「再複製」という現象が起こり、これはがん細胞でしばしば観察されます。サイクリンE-CDK2がpre-RC形成を阻害するメカニズムとしては、APC-Cdh1を介した特定のタンパク質の分解を抑制することや、pre-RCの構成要素であるCdt1を捕捉するタンパク質であるジェミニンの蓄積などが関与しています。

サイクリンE-CDK2活性の周期的な変動は、遺伝子の転写レベルおよび転写後の調節によって制御されています。サイクリンEの遺伝子発現はE2F転写因子によって促進され、核内倍加に必須であることが示されています。近年、E2FとサイクリンEのタンパク質レベルの周期的な変動は、E2FがCul4依存的にユビキチン化されて分解されるネガティブフィードバック機構によって維持されていることが示唆されています。さらに、Ago/Fbw7を介したサイクリンE自体のタンパク質分解や、Dacapo、p57といった因子によるサイクリンE-CDK2複合体の直接的な阻害なども、その活性を転写後レベルで調節しています。

核内倍加と発がん

多倍性や異数性（染色体数の異常）は、がん細胞において非常に高頻度で観察される特徴です。発がんのプロセスと核内倍加は、細胞周期制御に関わる同様の分子機構の破綻を伴うと考えられており、核内倍加のメカニズムを詳細に理解することは、がんの生物学や治療法開発に重要な手がかりをもたらす可能性があります。

単性の脊椎動物における例

トラフサンショウウオ属（Ambystoma）に見られる単性（メスのみ）のサンショウウオは、約500万年前に誕生した、知られている中で最も古い単性の脊椎動物系統の一つです。これらの多倍体のメスでは、卵母細胞が減数分裂を開始する前に核内倍加によってゲノム全体を複製し、染色体数を倍加させます。その結果、二度の減数分裂を経て作られる成熟卵は、母親であるメスの体細胞と同じ倍数性（同倍体）となります。このような単性サンショウウオでは、減数第一分裂における染色体対合と組換えは、通常はほぼ同一である姉妹染色体間で行われ、相同染色体間での組換えは非常に稀であると考えられています。これにより、生じる遺伝的多様性はごくわずかとなります。

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