遺伝子変換

遺伝子変換（Gene Conversion）

遺伝子変換は、細胞内でDNAの特定の領域が、相同な塩基配列を持つ別のDNA領域を鋳型としてコピーされ、その配列と同一になる分子生物学的な現象を指します。このプロセスによって、元のDNA配列は鋳型となった配列へと「変換」されます。

遺伝子変換は主に二つのタイプに分類されます。

1. 対立遺伝子変換（Allelic Gene Conversion）
これは、同じ遺伝子座に存在する異なる対立遺伝子（アレル）間で発生します。特に減数分裂において、異なるアレルを持つ相同染色体が対合し、相同組換えが進行する際に起こり得ます。組換え過程で形成されるヘテロ二本鎖DNAに含まれる塩基のミスマッチが細胞内の修復機構によって認識され、一方向性に修復される結果、一方のアレルの配列がもう一方のアレルの配列に置き換わります。これにより、減数分裂後の配偶子において、メンデルの法則に従わない非定型的なアレル分離（例えば、本来なら1:1になるはずが3:1や1:3になるなど）が観察されることがあります。

2. 異所性遺伝子変換（Ectopic Gene Conversion）
これは、ゲノム上の異なる位置に存在する、しかし類似した塩基配列を持つ領域間（例えば、遺伝子重複によって生じたパラログ配列間など）で発生します。減数分裂中の組換えだけでなく、DNAの二本鎖切断など、DNA損傷の修復メカニズムとしても起こり得ます。異所性遺伝子変換は、遺伝子ファミリー内で配列の均一性を保つ「協調進化」と呼ばれる現象に寄与すると考えられています。

分子機構

遺伝子変換の主な分子機構は、相同組換えに関連しています。特に減数分裂時における相同組換えは、遺伝子変換を頻繁に引き起こします。この過程は通常、DNAの二本鎖切断（Double Strand Break, DSB）から始まります。切断部位の5'末端が分解され、数百塩基にも及ぶ長い3'一本鎖オーバーハングが形成されます。この3'一本鎖DNAが、相同染色体上の相補的な配列を持つDNA鎖へ侵入し（ストランドインベージョン）、二本鎖を形成します。

この過程で、異なるアレル由来のDNA鎖がペアを形成すると、「ヘテロ二本鎖DNA」が形成されます。もし元の相同染色体間で配列に違い（ヘテロ接合性）がある場合、ヘテロ二本鎖DNA中には塩基のミスマッチが生じます。細胞はこのミスマッチを認識し、修復機構によって不一致な塩基対を修正します。この修復が一方向的に行われることで、一方のDNA鎖の配列が他方の鎖の配列に合わせて変更され、結果として遺伝子変換が生じます。

相同組換えの修復経路にはいくつかの種類がありますが、遺伝子変換は特にSynthesis Dependent Strand Annealing (SDSA) 経路を介して頻繁に発生します。SDSA経路では、ストランドインベージョンした3'オーバーハングが鋳型鎖上でDNA合成を行った後、元の二本鎖から離れてアニーリングし直すことで、物理的な染色体の乗り換え（Cross-over, CO）を伴わずに情報の交換のみが行われます。二つのホリデイジャンクションを形成する経路（Double Holiday Junction, DHJ経路）でも遺伝子変換は起こり得ますが、SDSA経路によるものが遺伝子変換の大きな割合を占めるとされています。

偏った遺伝子変換

遺伝子変換がある特定の方向、すなわち一方のアレルや配列から他方への変換が起こりやすい場合、「偏った遺伝子変換（Biased Gene Conversion）」と呼ばれます。その中でも特に注目されているのが、「GCに偏った遺伝子変換（GC-biased Gene Conversion, gBGC）」です。

gBGCは、遺伝子変換の過程で、A:T塩基対がG:C塩基対へ変換される方向への修復が、その逆よりも起こりやすい現象です。この偏りの結果、組換え率が高いゲノム領域ではGC含量が増加する傾向が見られます。酵母やヒトを含む多くの真核生物でgBGCの証拠が見つかっており、例えばヒトゲノムにおいて、組換えホットスポットとして知られる偽常染色体領域（PAR）は高いGC含量を示すことが知られています。また、特定の遺伝子ファミリー（リボソームRNA遺伝子やヒストン遺伝子など）が協調進化する際に、gBGCがその高いGC含量に関与している可能性も指摘されています。マウスのFxy遺伝子の一部が性染色体からPAR領域へ転座した例では、PAR領域に移った部分でのみ顕著なGC含量の増加が観察されており、これは選択圧ではなくgBGCによる影響を示す強力な証拠とされています。

ヒトゲノム全体のGC含量は均一ではなく、特定の領域で高いGC含量を持つ「アイソコア」と呼ばれる構造が存在しますが、これもgBGCが形成に関与した可能性が提唱されています。

進化的および医学的意義

遺伝子変換の研究は、減数分裂時の組換えの適応的な役割を理解する上で重要な示唆を与えています。遺伝子変換が乗り換えを伴わない非乗り換え型（NCO）の相同組換え（主にSDSA経路）と強く関連しているという観察は、組換えの主要な機能が必ずしも遺伝子の物理的なシャッフルによる多様性創出ではなく、むしろDNA損傷の修復、特に二本鎖切断の修復にあるという説を支持しています。実際に、酵母などの研究から、DNA損傷刺激が有糸分裂時の遺伝子変換頻度を増加させることが示されています。

また、遺伝子変換はヒトの遺伝性疾患やゲノム進化においても重要な役割を果たします。特に、機能的な遺伝子と、その機能を持たない 유사配列である偽遺伝子との間での遺伝子変換は、病原性変異を機能遺伝子に導入することで疾患を引き起こす可能性があります。逆に、偽遺伝子を鋳型とした変換が、機能遺伝子に新たなバリエーションをもたらし、進化的な適応に関与することもあります。例えば、ヒトの免疫系に関わるSIGLEC11遺伝子は、チンパンジーなどには見られないヒト特有の遺伝子変換を介して、偽遺伝子からシアル酸認識ドメインを獲得し、脳での発現や基質結合性が変化したと考えられており、これはヒト系統の進化において適応的に重要だった可能性が示唆されています。

このように、遺伝子変換はDNAの微細な配列変化から、ゲノム構造の変化、さらには生命の多様性や進化、疾患の発症に至るまで、幅広い生物学的プロセスに影響を与える極めて重要な分子現象です。

もう一度検索