濾胞性ヘルパーT細胞

濾胞性ヘルパーT細胞（Tfh細胞）

濾胞性ヘルパーT細胞（follicular helper T cell、略称：Tfh）は、リンパ節や脾臓などの二次リンパ器官にあるB細胞濾胞の辺縁部に見られるCD4陽性T細胞です。抗原に遭遇した後に分化し、B細胞濾胞への移動に必要なホーミング受容体であるCXCR5を発現していることが特徴です。

主な働き：B細胞の成熟と抗体産生支援

Tfh細胞の最も重要な役割は、B細胞の成熟を助け、効果的な抗体産生を誘導することです。抗原を認識したTfh細胞は、同じ抗原を認識したB細胞と相互作用し、細胞間の連携とシグナル伝達を通じて、B細胞濾胞内に「胚中心」と呼ばれる構造の形成を開始・維持させます。

胚中心では、Tfh細胞はCD40L（CD40リガンド）をB細胞上のCD40分子に結合させて活性化させます。また、インターロイキン-21（IL-21）やインターロイキン-4（IL-4）といったサイトカインを分泌します。これらの刺激を受けたB細胞は、急速に分裂・増殖し、免疫グロブリン遺伝子に変異を起こしながら抗体の質を高めていきます。

Tfh細胞は、T細胞領域から胚中心へと移動し、そこでB細胞の選別と生存に深く関わります。胚中心内でB細胞は、外来抗原に対してより高い結合力を持つ抗体を作り出す長寿命の形質細胞、あるいは将来同じ抗原に再遭遇した際に迅速に反応できる「胚中心依存的メモリーB細胞」へと分化を続けます。Tfh細胞は、この重要な分化プロセスを媒介する中心的な役割を担っています。

また、胚中心では、自己を攻撃する可能性のあるB細胞が排除される「負の選択」も起こりますが、Tfh細胞がこのプロセスにも関与していると考えられています。ただし、胚中心内でTfh細胞がどのようにして免疫寛容を誘導・維持しているかのメカニズムは、まだ完全に解明されていません。

特性と関連分子

Tfh細胞の機能発現には、いくつかの重要な分子が関わっています。特に、ICOS（Inducible T-cell Costimulator）からのシグナルは、Tfh細胞の発生と機能に重要で、特にIL-21の産生を促します。Bcl-6はTfh細胞の分化に関わる転写因子ですが、メモリーCD8陽性T細胞の発生にも関与するため、Tfh細胞に特異的な因子というわけではありません。

胚中心では、Tfh細胞が発現を強めるCD40LがB細胞のCD40に結合し、B細胞の生存と分化を促進します。このシグナルによりAID（Activation-induced cytidine deaminase）が誘導され、抗体のクラススイッチ組換えや体細胞超変異が起こり、抗体の質（エフェクター機能や親和性）が向上します。

分類

Tfh細胞は、その発達段階や局在によっていくつかのサブタイプに分けられます。

pre-Tfh細胞: 胚中心反応が始まる初期段階に形成され、主にT細胞領域とB細胞濾胞の境目に存在し、胚中心反応の開始に関与します。
GC Tfh細胞 (Germinal Center Tfh): 成熟した胚中心の内部に存在するTfh細胞で、B細胞の成熟と選別に中心的な役割を果たします。
Tfr細胞 (T follicular regulatory cell): GC Tfh細胞集団の中に少数存在するサブタイプで、抑制性のT細胞として胚中心反応の規模を制御し、自己反応性抗体の産生を防ぐ働きを持ちます。
pTfh細胞 (peripheral T follicular helper cell): 血液中を循環しているTfh細胞で、刺激を受けた後にIL-21を産生することで同定されます。

医学的重要性

Tfh細胞は、私たちの免疫応答において非常に重要な役割を担っており、その機能不全は様々な健康問題につながることがあります。

持続的な免疫記憶の形成: Tfh細胞は、長期的な感染防御に必要な免疫記憶を持つB細胞の効率的な産生に不可欠です。Tfh細胞の機能不全は、胚中心形成や効果的なメモリーB細胞分化を妨げ、長期的な感染防御やワクチン効果を損ないます。ワクチンによる効果的な免疫誘導には、Tfh細胞の適切な活性化が重要です。コレラに関する研究でも、Tfh細胞応答と抗体産生が強く関連することが示されています。
老化と免疫機能の低下: 加齢に伴って免疫系の機能が低下する「免疫老化」の一因として、Tfh細胞が胚中心反応を適切にサポートする能力が衰えることが挙げられます。これは細胞表面のCD40Lの発現量低下などが関与する可能性があります。
* 自己免疫疾患との関連: Tfh細胞による免疫応答の制御が失われたり過剰に活性化したりすると、異常な胚中心が形成され、自己抗体を産生するB細胞が生じる可能性があります。これにより、全身性エリテマトーデスやシェーグレン症候群といった自己免疫疾患が引き起こされるリスクが高まります。これらの疾患患者の一部で血液中のTfh様細胞増加が報告されていますが、ヒトでTfh細胞が自己免疫を直接引き起こす決定的な証拠はまだありません。

Tfh細胞は、Th1やTh2などの他のCD4陽性T細胞サブセットとは異なる遺伝子発現プロファイルを持ちますが、他のサブセットからの正確な系統関係は完全には明らかになっていません。

Tfh細胞は、抗体による液性免疫応答の中心的な司令塔として、感染防御やワクチン効果に不可欠な役割を果たしていますが、その複雑な制御機構の破綻は、加齢に伴う免疫低下や自己免疫疾患の発症にも関与する可能性があり、今後のさらなる研究が期待されています。

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