肺胞蛋白症

肺胞蛋白症：原因、症状、診断、治療、そして予後

肺胞蛋白症(Pulmonary alveolar proteinosis: PAP)は、肺のガス交換を行う場である肺胞腔に、蛋白質、リン脂質、コレステロールからなる不溶性物質が蓄積する稀な呼吸器疾患です。この物質の蓄積によって、呼吸困難、咳、痰などの症状が現れます。呼吸器内科、呼吸器外科が主な診療科となります。

病態

肺胞蛋白症では、肺胞腔内に不溶性の物質が蓄積します。この物質の主成分は、血漿由来の蛋白質と、II型肺胞上皮細胞が産生する肺サーファクタント蛋白（SP-A、SP-D）です。リン脂質はフォスファチジルコリンが豊富に含まれ、コレステロールはマクロファージなどの死細胞由来と考えられています。通常、肺サーファクタントはII型肺胞上皮細胞が産生し、肺胞マクロファージが分解・除去しますが、肺胞蛋白症では、肺胞マクロファージの機能異常により、これらの物質が除去されずに蓄積すると考えられています。

PAPは、その発症原因に基づき、先天性、後天性（自己免疫性、続発性）に分類されます。自己免疫性PAPは、抗GM-CSF自己抗体が原因で、II型肺胞上皮細胞が産生するGM-CSFが中和されることで肺胞マクロファージの機能異常を引き起こし、物質の蓄積につながります。これはPAP全体の約92%を占めます。一方、続発性PAPは、白血病、骨髄異形成症候群などの血液疾患、膠原病、HIV感染症など、他の疾患を原因として発生します。

疫学

自己免疫性PAPの罹患率は人口100万人あたり1.65人、有病率は26.6人と推定されています。診断時年齢の中央値は男女ともに51歳ですが、あらゆる年齢で発症する可能性があります。男性の方が多く、職業性粉塵暴露歴のある患者も約26%存在します。続発性PAPの有病率は正確なデータがありませんが、全PAPの約8%程度と推定されています。続発性PAPでは骨髄異形成症候群が最も多く、約60%を占めています。

臨床像

症状

患者の約69%は症状を自覚します。最も多い症状は労作時息切れ(39%)で、咳と息切れ(11%)、咳のみ(10%)という症状もみられます。感染症を併発していない限り、発熱や炎症反応は通常みられません。病気が進行すると、呼吸不全、体重減少、チアノーゼ、ばち指などが現れることもあります。一部の症例では肺底部に線維化が生じ、聴診でベルクロ音と呼ばれる雑音が聞こえる場合があります。

検査

血液検査では、LDH、SP-A、SP-D、KL-6、CEAなどの値が上昇し、病気の重症度と相関があります。炎症反応は通常認められませんが、血液ガス分析では低酸素血症がみられます。

経気管支肺生検や外科的肺生検では、肺胞腔内にエオジン好性でPAS陽性の蛋白様物質が充満しているのが観察されます。肺胞や気道の構造自体は正常です。

呼吸機能検査では、早期から拡散能の低下がみられ、進行すると肺活量の低下などの拘束性障害が現れます。

胸部X線写真では、典型的には両側性で肺門部優位の浸潤影が認められ、しばしば気管支透亮像を伴います。

胸部CTでは、自己免疫性PAPも続発性PAPもすりガラス陰影が特徴的です。自己免疫性PAPでは、地図状、メロンの皮状、またはcrazy-paving shadow（不揃いな敷石状）陰影が特徴的で、続発性PAPではびまん性で均一な陰影が多い傾向があります。自己免疫性PAPでは胸膜直下に正常な部分が観察されることが多いのに対し、続発性PAPでは少ないです。また、自己免疫性PAPでは、中下肺野にすりガラス影が多くみられます。

気管支肺胞洗浄（BAL）では、「米のとぎ汁様」と呼ばれる白濁した洗浄液が得られ、これはPAPの特徴的な所見です。PAS染色も陽性を示します。

診断

高分解能CTでびまん性すりガラス陰影を認め、気管支肺胞洗浄液に特徴的な白濁が認められる場合、PAPを強く疑います。自己免疫性PAPでは、抗GM-CSF自己抗体濃度が1.7U/ml以上であることが診断基準となります。1.7U/ml未満の場合は、続発性または遺伝性PAPの可能性が高いです。

合併症

肺胞マクロファージの機能異常や肺胞内の液体貯留により、感染症に対する抵抗力が低下し、アスペルギルス症、ノカルジア症、結核、非結核性抗酸菌症、細菌感染症などを合併しやすいです。

治療と予後

自己免疫性PAPの予後は良好で、2年、5年、11年後の生存率はそれぞれ99.1%、97.7%、86.2%と報告されています。20～30%の患者では自然に治癒する例もあります。肺機能検査や臨床症状が悪化した場合は、肺胞洗浄療法が行われます。これは確立された治療法であり、全身麻酔下での全肺洗浄と、局所麻酔下での反復区域洗浄があります。GM-CSF吸入療法も有効性が検証されており、薬事承認が申請されています。一方、続発性PAPの予後は一般的に不良で、特に骨髄異形成症候群に続発する場合は2年生存率が46%と低くなります。骨髄移植によってPAPが治癒した症例も報告されています。

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