脱ユビキチン化酵素

脱ユビキチン化酵素 (DUB)とは

脱ユビキチン化酵素（英: deubiquitinating enzyme、略称: DUB）は、細胞内のタンパク質からユビキチンと呼ばれる小さなタンパク質を特異的に切り離す働きを持つ酵素の総称です。この酵素群は、プロテアーゼ（タンパク質分解酵素）の一種にあたります。別名としてdeubiquitinating peptidase、ubiquitin protease、ubiquitin hydrolaseなど、さまざまな呼び方があります。

ユビキチンは、細胞内でタンパク質に付加される重要な修飾因子です。この修飾（ユビキチン化）は、プロテアソームやリソソームによるタンパク質分解の指令となったり、タンパク質の細胞内での居場所を変えたり、その働きを活発にしたり抑えたり、あるいは他のタンパク質との相互作用を調整したりと、多岐にわたる細胞機能の調節に関与しています。

DUBの主な働きは、このユビキチン化による効果を取り消すことです。DUBは、ユビキチンが標的タンパク質に結合しているペプチド結合やイソペプチド結合を切断することで、ユビキチン化の状態を元に戻し、タンパク質の機能や運命を逆転させます。

分類

ヒトの細胞には、およそ95種類のDUB遺伝子が存在すると推定されており、これらはその触媒機構の違いから大きく二つの主要なクラスに分けられます。

1. システインプロテアーゼ：活性中心にシステイン残基を持つタイプです。USP、UCH、MJD、OTU、近年発見されたMINDY、ZUFSPといったファミリーが含まれます。研究が進めば、PPPDEスーパーファミリーもこのクラスに加わる可能性があります。
2. メタロプロテアーゼ：活性中心に金属イオン（主に亜鉛）を持つタイプです。ヒトのDUBでは、JAMM（Jab1/Mov34/Mpr1 Pad1 N-terminal+）ドメインプロテアーゼのみがこのクラスに属します。

ヒトで発現しているDUBは約90種類ですが、そのうち約11種類は酵素活性を持たないと考えられており、実際に機能しているDUBは79種類程度とされています。各ファミリーの遺伝子数内訳は、USPが58、UCHが4、MJDが5、OTUが14、JAMMドメインを持つものが14と推定されています。

主な機能

DUBはユビキチン経路において多様な役割を担っています。

タンパク質からのユビキチン鎖除去：DUBの最も代表的な機能は、標的タンパク質に結合したモノユビキチン（ユビキチン一つ）やポリユビキチン鎖（ユビキチンが連なった鎖）を取り除くことです。これにより、ユビキチン化によって引き起こされた様々な細胞応答（分解、局在変化、活性調節など）を解除し、タンパク質の状態を制御します。
不活性型ユビキチンの成熟：ユビキチンは細胞内で、他のタンパク質と融合した前駆体や、ユビキチン自身が連なったポリユビキチンの形で合成されることがあります。特に哺乳類では、リボソームタンパク質と融合した形や、複数のユビキチンが連なった形でコードされています。DUBはこれらの不活性な前駆体から、機能を持つ単一のユビキチン分子を切り出す役割を担います。
非標準的なユビキチン結合の切断：ユビキチンのC末端が、意図せず細胞内の低分子（グルタチオンやポリアミンなど）と結合してしまうことがあります。ユビキチン化経路の途中で形成される中間体などでも、このような結合が生じ得ます。特定のDUB、特にUCHファミリーなどは、これらの非標準的な結合を加水分解し、ユビキチンを再生する働きがあります。
遊離ポリユビキチン鎖の分解：標的タンパク質から切り離された遊離のポリユビキチン鎖や、E1-E2-E3酵素系によって基質なしに生成されたポリユビキチン鎖を、DUBは単一のユビキチンユニットに分解します。これにより、細胞内の遊離ユビキチンプールを維持し、ユビキチン経路の効率的な運用を助けます。

DUBの中には、ユビキチンと似たSUMOやNEDD8といった他のユビキチン様タンパク質を、基質タンパク質から切り離す活性を持つものも存在します。

構造とドメイン

多くのDUBは、ユビキチンを切断する触媒ドメインに加え、一つ以上の付属ドメインを持っています。これらの付属ドメインは、基質となるタンパク質の認識、DUB自身の細胞内局在、あるいは触媒活性の調節など、様々な機能に関与しています。

触媒ドメインは、分類で述べたUSP、OTU、MJD、UCH（システインプロテアーゼ）、MPN+/JAMM（メタロプロテアーゼ）などのグループに分けられます。

システインプロテアーゼ型DUB：パパインなどのプロテアーゼと類似した機構を持ち、触媒反応には活性部位にあるシステインとヒスチジンが必須です。多くの場合、さらにアスパラギン酸やアスパラギンが加わり、触媒三残基を形成します。これらのアミノ酸が連携して、ユビキチンと標的タンパク質（または別のユビキチン）間のイソペプチド結合を効率的に加水分解します。
メタロプロテアーゼ型DUB：活性部位の亜鉛イオンが、水分子を活性化し、イソペプチド結合を切断します。触媒部位の亜鉛イオンは、ヒスチジン、アスパラギン酸、セリンなどのアミノ酸残基によって保持されています。

付属ドメインには様々な種類があり、UBL（ubiquitin-like）ドメイン、DUSP（domain present in ubiquitin-specific proteases）ドメインなどがあります。

UBLドメイン：ユビキチンと類似した立体構造を持ちます。多くのUSPファミリー酵素に存在し、その機能は様々ですが、一般的に触媒活性の調節に関与します。例えば、プロテアソームへのDUBの結合を仲介したり、競合的に触媒活性を阻害したり、あるいは構造変化を誘導して活性を高めたりすることが知られています。
DUSPドメイン：特定のUSPに存在し、その機能はまだ完全に解明されていませんが、他のタンパク質との相互作用や、DUBが認識する基質の特異性に関わる可能性が示唆されています。特徴的な立体構造をとることが分かっています。

疾患との関連

DUBは細胞機能の根幹に関わるため、その異常は様々な疾患と関連があると考えられています。特に、がんや神経変性疾患などにおけるDUBの役割について研究が進められています。

例えば、USP28は多くのがん種でその発現が増加しており、c-MycやNotch 1といったがんの進行に重要なタンパク質を安定化させることで、腫瘍の成長を促進します。また、化学療法に対する薬剤耐性にも関与することが報告されています。UCHL1もまた、いくつかのがんで発現上昇が認められています。

このように、DUBは細胞におけるユビキチンによるシグナル伝達経路を精密に制御する上で不可欠な存在であり、その機能異常は多様な生命現象や疾患に関わっています。DUBの研究は、新たな診断法や治療法開発につながる可能性を秘めています。

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