腫瘍壊死因子

腫瘍壊死因子(TNF)とは？

腫瘍壊死因子(Tumor Necrosis Factor, TNF)は、生体の免疫系や炎症反応において重要な役割を果たすサイトカインの一種です。狭義には、TNF-α、TNF-β（リンホトキシン-α）、LT-βの3種類を指しますが、一般的にTNFと言われた場合はTNF-αを指すことが多いです。これらの分子は構造が似ており、共通の受容体を介して作用し、類似した生理作用を示します。広義には、FasリガンドやCD40リガンドなど、少なくとも19種類以上の分子を含むTNFファミリー全体を指す場合もあります。

本稿では、主に狭義のTNF、特にTNF-αについて詳細に解説します。

TNFファミリー

TNFファミリーは、様々な生理活性を持つタンパク質のグループであり、現在までに19種類以上のメンバーが同定されています。それぞれTNFSF#と数字で分類され、番号の後にアルファベットが付く場合もあります。これらは細胞表面に発現する受容体と結合することで、細胞の増殖、分化、生存、アポトーシスなどの様々な細胞機能を制御します。

TNF-α：構造、産生、受容体

TNF-αは、1975年にマウスに移植された腫瘍組織に壊死を引き起こす因子として発見され、1984年には遺伝子がクローニングされました。分子量25kDaの前駆体タンパク質として細胞膜上に結合した状態で産生されます(膜結合型TNF-α: mTNFα)。その後、TNF-α変換酵素(TACE)によって切断され、17kDaの可溶性TNF-α(sTNFα)となります。mTNFαとsTNFαはどちらも生物活性を持ち、主に活性化されたマクロファージから分泌されますが、単球、T細胞、NK細胞、平滑筋細胞、脂肪細胞などからも産生されます。

TNF-αは、[赤血球]]を除くほとんどの細胞に発現するTNF受容体]を介して作用します。TNFRにはTNFR1(p55)とTNFR2(p75)の2種類があり、TNF-αはTNFR1とTNFR2の両方に結合しますが、TNFR2に対する親和性の方が高いです。TNFR1は多くの組織に恒常的に発現していますが、TNFR2は免疫細胞などにおいて刺激依存的に発現します。TNFR1は細胞死（[[アポトーシス）を誘導するシグナル伝達経路を活性化しますが、TNFR2はそのような経路は持っていません。しかし、TNFR2も細胞の活性化や炎症反応に関与します。

TNF-α：生理活性と疾患との関連

TNF-αは、炎症反応、免疫応答、細胞増殖、細胞死など、多様な生理作用を有します。感染防御や抗腫瘍作用に関与する一方で、過剰な産生は様々な疾患の発症や悪化に関わります。

関節リウマチ: TNF-αは関節リウマチの病態形成に中心的な役割を果たすサイトカインの一つであり、関節の炎症や破壊に関与しています。
乾癬: 皮膚の細胞増殖の異常亢進にTNF-αが関与しています。
糖尿病・高脂血症: 脂肪組織で産生されたTNF-αはインスリン抵抗性を悪化させ、血糖値上昇や脂質代謝異常を招きます。
敗血症: 感染症によって大量のTNF-αが産生されると、全身性の炎症反応（サイトカインストーム）を引き起こし、生命を脅かす危険性があります。
骨粗鬆症: TNF-αは骨吸収を促進し、骨量の減少を招きます。
クローン病: 慢性炎症性腸疾患であるクローン病においても、TNF-αは炎症反応に関与しています。

TNF-β（リンホトキシン-α）とLT-β

TNF-β（LT-α）は、リンパ球から分泌されるサイトカインで、TNF-αと同様の受容体を介して作用し、類似した生物活性を有します。LT-αは単独で、あるいはLT-βと複合体を形成して機能します。

医学における応用：抗TNF製剤

TNF-αの炎症反応における重要性が明らかになったことで、関節リウマチ、乾癬、クローン病などの炎症性疾患に対する治療薬として、抗TNF製剤が開発されました。これらの薬剤は、TNF-αの作用を阻害することで、炎症反応を抑え、症状の改善を目指します。代表的な抗TNF製剤としては、エタネルセプト（sTNFRとIgGの融合タンパク質）、インフリキシマブ、アダリムマブ（抗TNF-αモノクローナル抗体）などがあります。しかし、これらの薬剤は感染症や悪性腫瘍のリスク増加などの副作用も伴うため、注意が必要です。

免責事項: 本記事は情報提供を目的としており、医学的なアドバイスを意図したものではありません。疾患の治療については、必ず医師にご相談ください。

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