興奮毒性

興奮毒性の概要

興奮毒性（こうふんどくせい）は、神経伝達物質であるグルタミン酸が異常に高い濃度で存在することによって、神経細胞が損傷や死滅を引き起こす現象です。この現象は、特にグルタミン酸の受容体であるNMDA受容体やAMPA受容体が過剰に刺激されるときに起こります。正常時には、グルタミン酸は神経細胞の正常な機能にとって重要な役割を果たしていますが、その濃度が異常に高くなると、受容体が過度に活性化され、神経細胞に深刻な影響を与えます。

作用メカニズム

過剰なグルタミン酸は、神経細胞内にカルシウムイオン（Ca2+）を大量に流入させます。このCa2+の増加は、様々な酵素を活性化し、細胞の構造や機能に多大な損傷を与える原因となります。これらの酵素には、細胞骨格や細胞膜、DNAを傷害するホスホリパーゼ、エンドヌクレアーゼ、およびプロテアーゼが含まれています。こうした興奮毒性の影響は、特に脳や脊髄などの中枢神経系において深刻な結果を招くことがあります。

興奮毒性は、脳卒中や外傷性脳損傷、神経変性疾患、さらにはアルコール関連障害など、多くの病態と関連しています。具体的には、アルツハイマー病やパーキンソン病、多発性硬化症などの疾患に関与していると考えられています。

歴史的背景

興奮毒性という概念は1954年に初めて提唱され、その後、多くの研究が進められました。1957年には新生児マウスの神経細胞への影響が報告され、その現象が広がりを見せました。1969年、John Olneyは網膜に限らず脳全体でこの現象が見られることを発見し、「興奮毒性」という用語を用いました。この時点で、興奮毒性のメカニズムはより深く理解され、神経細胞がどのようにして死に至るのかが議論されるようになりました。

2002年にはHilmar Badingらが新たな知見を発表し、シナプス外NMDA受容体の活性化が興奮毒性の引き金であることが示されました。この研究により、興奮毒性に関する新しい治療法や予防策の開発への道が開かれました。

病態生理

興奮毒性は、脳内で産生される内因性の興奮毒が原因であることもあります。グルタミン酸はその代表例で、正常な状態では数ミリ秒のうちに濃度が変動しますが、異常な状態ではこの濃度変化が妨げられ、神経細胞のアポトーシス（計画的細胞死）が引き起こされることがあります。

また、脊髄損傷後にも興奮毒性が生じるでしょう。傷害部位から放出されたグルタミン酸はさらなる神経細胞の損傷を促進し、神経回路に再生困難な影響を及ぼすこととなります。進行する状態の中で、カルシウムの過剰流入はミトコンドリアの機能を損ない、ATPの生産停止やさらなる細胞死を促進します。

外因性興奮毒

外因性興奮毒は、環境から侵入し神経系に悪影響を与える物質を指します。例えば、BMAA（β-メチルアミノ-L-アラニン）はその一例で、興奮毒性に関連した神経変性疾患との関係が指摘されています。BMAAは特にシアノバクテリアに由来し、神経細胞に作用して興奮毒性を引き起こすことが研究によって示されています。

結論

興奮毒性は、中枢神経系における重要な病理学的メカニズムであり、その理解は神経変性疾患や脳に関する様々な障害の改善につながる可能性があります。今後の研究により、これらの知見を基にした新しい治療法が期待されています。

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