ATM (タンパク質)

ATM

ATM（ataxia telangiectasia mutated）は、セリンおよびスレオニン残基をリン酸化する酵素、すなわちセリン/スレオニンキナーゼとして機能するタンパク質です。特に、DNAの二本鎖切断という重篤な損傷に応答して、その損傷部位に集まり活性化されることが知られています。この活性化されたATMは、細胞がDNA損傷に適切に対処するための中心的な役割を担います。

役割と機能

細胞は、複製中のエラー、代謝の副産物、あるいは紫外線、電離放射線、特定の薬剤などの外部要因によって常にDNA損傷のリスクに晒されています。これらの損傷は細胞の生存にとって脅威となるため、細胞は周期の各段階で厳重にDNAを監視し、損傷が検出された場合には細胞周期の進行を一時停止させる「DNA損傷チェックポイント」機構を備えています。ATMは、中でもDNAの二本鎖切断を主要なシグナルとして、このチェックポイント機構の発動を促します。

二本鎖切断が発生すると、MRE11、RAD50、NBS1からなるMRN複合体といったタンパク質が迅速に損傷部位に集まります。ATMはこのMRN複合体によって切断部位にリクルートされ、活性化されます。活性化されたATMは、H2AX、NBS1、がん抑制因子として知られるp53、CHK2、BRCA1といった多様な標的タンパク質をリン酸化します。これらのリン酸化は、DNA損傷シグナルを増幅し、細胞周期の停止（特にG1/S期およびG2/M期）、効率的なDNA修復メカニズムの動員、あるいは損傷が修復不能な場合の細胞死（アポトーシス）の誘導といった下流の応答を引き起こします。

具体的には、エフェクターキナーゼであるCHK2を活性化し、これが細胞周期進行に関わるCDC25Aなどのタンパク質を制御することで細胞周期を一時的に停止させる迅速な応答を引き起こします。もし損傷修復に時間がかかる場合は、p53を安定化・活性化することで、細胞周期阻害因子p21を含む多くの遺伝子の発現を誘導し、より長期的な細胞周期停止やアポトーシスに至ることもあります。さらに、ATMは機能不全に陥ったミトコンドリアを除去するマイトファジーや、ウイルス感染時の細胞応答への関与も示唆されています。

構造

ATMタンパク質は、約350 kDaの比較的大きな分子であり、3056個のアミノ酸から構成されています。ATMは、PI3K関連キナーゼ（PIKK）スーパーファミリーと呼ばれる一群の酵素に属しており、これにはATR、DNA-PKcs、ｍTORなどが含まれます。これらの酵素は、脂質キナーゼであるPI3キナーゼと構造的な類似性を持っています。ATMはN末端側からC末端側にかけて、HEATリピートドメイン、FATドメイン、キナーゼドメイン（KD）、PIKK調節ドメイン（PDR）、FAT-C末端（FATC）ドメインという特徴的な5つの機能ドメインから構成されます。

各ドメインは特定の役割を担います。例えば、HEATリピートドメインはNBS1との直接的な結合に関与し、FATドメインは自身のキナーゼドメインやC末端領域の安定化に寄与します。キナーゼドメインはリン酸化酵素としての触媒活性を持ち、PDRドメインとFATCドメインはこの活性を調節します。ATM全体の精密な立体構造は完全には明らかになっていませんが、DNA-PKcsと高い類似性を示すことから、DNA結合時にコンフォメーション変化を起こし、DNAを包み込むような構造をとると考えられています。

活性の調節

ATMのキナーゼ活性は厳密に制御されています。DNA損傷がない状態では、ATMは主に不活性な二量体あるいは多量体として存在しています。二本鎖切断が発生すると、MRN複合体がATMを損傷部位に誘導し、その活性化に必須の役割を果たします。この過程では、ATM自身のSer1981残基が自己リン酸化されることが重要であり、これによりATM二量体は解離して活性のある単量体が生じます。Ser367やSer1893といった他の部位の自己リン酸化も、正常なキナーゼ活性には必要とされます。MRN複合体は、基質に対するATMの親和性を高めるような構造変化を誘導することで、キナーゼ活性をさらに促進します。また、FATCドメインはATM活性に不可欠であり、TIP60というヒストンアセチルトランスフェラーゼによるATMのLys2016のアセチル化も、活性化と単量体化に重要な役割を果たします。

疾患との関連

ATMは、毛細血管拡張性運動失調症（ataxia–telangiectasia, AT）という稀少疾患の原因遺伝子として1995年にYosef Shilohによって発見されました。この病気は、小脳の変性による運動失調、眼の毛細血管拡張、免疫系の障害、放射線への異常な高感受性、そしてがんに対する高い感受性を特徴とします。AT患者は共通してATM遺伝子に変異を持っています。

ATMの欠陥は、特定のタイプのDNA損傷修復に支障をきたし、結果としてDNA損傷が蓄積しやすくなります。これは変異やエピジェネティックな変化を引き起こし、がんの発生リスクを高めると考えられています。特にAT患者は、ATMがDNA損傷後にBRCA1などのタンパク質と連携してDNA修復を行うことから、乳がんのリスクが増加することが知られています。さらに、特定種の白血病やリンパ腫とも関連が報告されています。

散発性（遺伝性でない）のがんにおいては、ATM遺伝子自体の変異頻度は組織によって異なりますが、一般的にそれほど高くありません。しかしながら、多くのがんでATM遺伝子のプロモーター領域に高頻度なメチル化というエピジェネティックな変化が見られます。このメチル化はATMのmRNAやタンパク質の発現量を顕著に低下させることが確認されており、脳腫瘍、乳がん、肺がん、頭頸部がんなどでその頻度や影響が報告されています。DNA修復の欠陥は多くのがんの根本原因と考えられており、ATMのエピジェネティックな発現低下も、これらの悪性腫瘍の発生・進行に寄与している可能性が高いと考えられています。

減数分裂における役割

ATMは、生殖細胞が形成される過程である減数分裂においても重要な機能を持っています。特に、減数分裂前期において、DNAの二本鎖切断とそれに続く相同組換え修復という重要なプロセスに関与します。ATMの発現レベルは精巣で体細胞よりも高いことが知られています。マウスとヒトの研究から、ATMの機能不全は雌雄ともに不妊を引き起こし、減数分裂の進行を著しく阻害することが分かっています。さらに、ATMを介したDNA修復機能の低下は、卵母細胞の老化の一因とも考えられています。年齢とともに卵母細胞でATMの発現が低下し、DNA損傷が増加することが示されており、減数分裂における相同組換え修復におけるATMの重要性を示唆しています。

キイロショウジョウバエにおけるATMの構造的・機能的ホモログとしてTefuタンパク質が存在し、DNA修復や減数分裂時の組換えに必須であることが示されています。これは、ATMファミリータンパク質の基本的な機能が進化的に保存されていることを示唆しています。

もう一度検索