ATR (タンパク質)

ATR（ataxia telangiectasia and Rad3-related）

ATRとは

ATRは、FRP1（FRAP-related protein 1）とも称されるセリン/スレオニン特異的なプロテインキナーゼであり、PI3K関連キナーゼ（PIKK）ファミリーの一員です。この酵素は、細胞内でDNAに一本鎖切断が生じた際にその存在を感知し、活性化されます。

DNA損傷応答と細胞周期制御

ATRの主要な役割は、DNA損傷を検知し、それに応答して細胞周期の進行を一時的に停止させる「DNA損傷チェックポイント」を活性化することにあります。特に、DNAの複製が停止した箇所や、ヌクレオチド除去修復、相同組換え修復といったDNA修復過程で一時的に形成される持続的な一本鎖DNA構造に対して応答します。ATRは単独で機能するのではなく、パートナータンパク質であるATRIPと複合体を形成し、RPAというタンパク質によって覆われた一本鎖DNAを認識することで活性化されます。ATRが活性化されると、下流の重要なターゲットであるChk1キナーゼをリン酸化し、このリン酸化が引き金となって細胞周期の停止をもたらす一連のシグナル伝達経路が開始されます。損傷チェックポイントの制御に加え、ATRは細胞が安定的にDNA複製を行うためにも不可欠であると考えられています。

DNA損傷チェックポイントの活性化を担うキナーゼとしては、ATRの他にもATMが存在します。ATMは主にDNAの二本鎖切断やクロマチンの構造破壊に応答して活性化され、ATRとは異なる種類のDNA損傷シグナルに応答することで、細胞のゲノム安定性維持に貢献しています。

DNA修復への寄与

ATRは、DNA損傷からの回復プロセス、特に相同組換えによる修復においても重要な役割を担っています。ATRを欠損させたマウスを用いた研究では、体細胞における相同組換えの頻度が低下し、染色体への損傷レベルが増加することが観察されています。これらの知見は、ATRが細胞内に自然発生するDNA損傷を相同組換えによって修復するために必要であることを強く示唆しています。

ヒトにおける病態との関連

ATR遺伝子に変異が生じることは、セッケル症候群と呼ばれる稀少な遺伝性疾患の原因となります。セッケル症候群は、その特徴の一部（例えば小人症や神経系の異常など）において、ATMの変異によって引き起こされる毛細血管拡張性運動失調症と類似点が認められています。

また、ATRは家族性皮膚毛細血管拡張-癌症候群（familial cutaneous telangiectasia and cancer syndrome; FCTCS）とも関連が示されています。

セッケル症候群の詳細

ヒトにおいて、ATR遺伝子の機能が部分的に失われるような変異（hypomorphic変異）は、セッケル症候群の発症に関与します。この疾患は常染色体劣性遺伝形式をとり、全身の均衡の取れた小人症、発育の著しい遅延、顕著な小頭症、歯並びの異常（不正咬合）、そして背骨の湾曲（胸部の後彎）といった特徴的な症状を示します。さらに、セッケル症候群の患者では、老人様あるいは早老症のような顔貌もしばしば観察されます。

加齢との関連

マウスを用いた実験で、成体のマウスからATRの発現を選択的に欠乏させると、ヒトの加齢に伴ってみられる様々な変化が現れることが分かっています。具体的には、毛の色の白化、毛の脱落、上背部の丸み（後彎）、骨密度の低下（骨粗鬆症）、そして免疫に関わる胸腺の萎縮といった変化が観察されました。さらに、加齢とともに見られる組織特異的な幹細胞や前駆細胞の著しい減少、それに伴う組織の再生能力や恒常性維持能力の低下も確認されています。精子形成も早期にかつ永続的に失われることが示されていますが、一方で、ATR欠乏マウスではがんを発症するリスクの有意な増加は認められませんでした。これらのことから、ATRが正常な加齢プロセス、特に組織幹細胞の維持に重要な役割を果たしている可能性が示唆されています。

医学応用と創薬

ATRおよびその下流で働くChk1キナーゼを標的とする阻害剤は、がん治療薬としての応用が期待されています。これらの阻害剤は、シスプラチンのようなDNAに架橋を形成する抗がん剤や、ゲムシタビンのようなヌクレオシドアナログ（DNA合成を阻害する薬剤）の効果を増強することが報告されています。現在、ATR阻害薬を用いた臨床試験が複数進められています。例えば、アストラゼネカ社によって慢性リンパ性白血病、前リンパ球性白血病、B細胞リンパ腫の患者を対象とした試験が開始されており、バーテックス・ファーマシューティカルズ社は進行性の固形腫瘍に対する臨床試験を進めています。ベルゾセルチブなどが臨床開発段階にあるATR阻害薬の例として挙げられます。

モデル生物での研究

ショウジョウバエ（Drosophila）においては、mei-41遺伝子がヒトのATRの機能的なホモログ（オルソログ）として知られています。ショウジョウバエの体細胞における有糸分裂では、紫外線や化学物質（メタンスルホン酸メチルなど）によって引き起こされたDNA損傷は、mei-41（ATR）に依存した相同組換えのメカニズムによって修復されることが示されています。mei-41遺伝子に欠陥を持つ変異体は、これらのDNA損傷を引き起こす因子への感受性が増加し、致死率が高くなります。さらに、mei-41の機能が失われると、減数分裂の過程で起こる染色体の乗り換え（組換え）の頻度が自然に低下します。この事実は、野生型のmei-41が減数分裂中に自然発生するDNA損傷を組換えによって修復するために利用されていることを示唆しており、ヒトにおけるATRの相同組換えにおける役割と共通する知見が得られています。

他の分子との連携

ATRは、細胞内で様々なシグナル伝達経路に関与するため、多くのタンパク質と相互作用することが知られています。これらの相互作用を通じて、ATRはその機能を適切に発揮し、細胞のゲノム安定性維持に貢献しています。

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