BCR (タンパク質)

BCRタンパク質

BCR（breakpoint cluster region protein）は、ヒトゲノム上のBCR遺伝子によってコードされるタンパク質です。この遺伝子は、がん遺伝子として知られるフィラデルフィア染色体の一部を形成するBCR-ABL融合遺伝子を構成する重要な要素の一つです。BCR遺伝子からは、選択的スプライシングなどによって異なるタンパク質構造を持つ複数のアイソフォームが産生されることが確認されています。

機能

正常なBCRタンパク質の生体における機能は、現在も完全には解明されていません。しかしながら、BCRタンパク質は細胞内シグナル伝達において多様な役割を担う可能性が示唆されています。具体的には、セリン/スレオニンキナーゼとしての触媒活性を持つこと、低分子量Gタンパク質であるRhoAに対してグアニンヌクレオチド交換因子（GEF）として働きその活性化を促すこと、そして同じく低分子量Gタンパク質のRacに対してGTPアーゼ活性化タンパク質（GAP）として働きその不活化を促すことなどが実験的に示されています。一方で、BCR-ABL融合タンパク質の機能については、その臨床的重要性から多くの研究が進められています。

臨床的意義

BCRタンパク質の臨床における重要性は、主にフィラデルフィア染色体（Ph染色体）との関連にあります。Ph染色体は、ヒトの22番染色体と9番染色体との間で起こる特異的な相互転座[t(9;22)(q34;q11)]によって形成される異常染色体であり、慢性骨髄性白血病（CML）の患者に非常に高い頻度で認められます。この転座によって、22番染色体上のBCR遺伝子と9番染色体上のABL1遺伝子が融合し、BCR-ABL融合遺伝子が形成されます。この融合遺伝子からは、正常なBCRおよびABL1タンパク質とは異なる、チロシンキナーゼ活性が恒常的に活性化されたBCR-ABL融合タンパク質が産生されます。この異常な融合タンパク質が、細胞の異常な増殖や分化異常を引き起こし、CMLの発症機序において中心的な役割を果たしていると考えられています。

構造

BCR-ABLがんタンパク質の構造において、BCR由来の領域、特にそのN末端に位置するオリゴマー化ドメインは、融合タンパク質ががんを引き起こす能力（発がん性）に不可欠な要素です。このドメインは、短いN末端側α1ヘリックス、それに続く柔軟なループ領域、そして比較的長いC末端側α2ヘリックスから構成されています。これらの二次構造要素は組み合わさることで特徴的なN字型構造をとり、二つのヘリックスはほぼ平行に配置されます。BCR-ABL融合タンパク質のオリゴマー化ドメインは、複数の単量体が集合して多量体を形成する能力を持ちます。具体的には、異なる分子のα2ヘリックス間で逆平行コイルドコイルを形成するとともに、α1ヘリックス間のドメインスワッピングにより、一方のα1ヘリックスが他方のα2ヘリックスにパッキングすることで二量体が形成されます。さらに、この二量体が二つ結合することで四量体へと集合することが知られています。このオリゴマー形成が、BCR-ABL融合タンパク質のチロシンキナーゼ活性の恒常的な活性化に寄与していると考えられています。なお、BCRの特定の領域（BCR30-65）を開始構造とした構造ベースの研究から、環境変化（pHなど）に応答してオリゴマー状態が変化するような人工的な構造体（pH感受性のホモ二量体逆平行コイルドコイルなど）が設計される例もあります。

相互作用

BCRタンパク質は、細胞内の多様なシグナル伝達経路に関与している可能性があり、他の様々なタンパク質との相互作用が示唆されています。これらの相互作用ネットワークの解明は、正常なBCRの機能や、BCR-ABL融合タンパク質による病態メカニズムの理解に繋がる重要な研究課題です。


BCRタンパク質は、正常機能の解明が待たれる一方で、フィラデルフィア染色体を介したBCR-ABL融合タンパク質として、慢性骨髄性白血病の病態形成に深く関わる重要な分子標的となっています。BCR-ABLキナーゼ阻害剤の開発・臨床応用は、CML治療を劇的に改善させた成功例であり、BCRおよびBCR-ABL融合タンパク質に関する研究は今なお進められています。

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