ABL1

ABL1（エービーエルワン）

ABL1は、ヒトの9番染色体に存在するABL1遺伝子によってコードされるタンパク質です。かつてはABLという遺伝子シンボルが用いられていました。哺乳類由来の場合にはc-Abl、ウイルス由来の場合にはv-Ablという名称で呼ばれることもあります。このタンパク質が初めて単離されたのは、エーベルソンマウス白血病ウイルスというウイルスからであったことにちなんで命名されました。

機能

ABL1がん原遺伝子によって作られるABL1タンパク質は、細胞の内部、具体的には細胞質と核の両方に存在するチロシンキナーゼとして機能します。その役割は多岐にわたり、細胞が特殊な機能を持つ細胞へと変化する過程（細胞分化）、細胞が増える過程（細胞分裂）、細胞同士がくっつくこと（細胞接着）、そして傷ついたDNAを修復するなどのストレス応答といった重要な生命現象に関与していることが明らかになっています。

ABL1タンパク質の活性は、SH3ドメインと呼ばれる特定の構造によって通常は抑制されています。もしこのSH3ドメインが失われると、ABL1は活性が過剰になり、細胞の増殖を制御できなくなり、がん遺伝子として振る舞うようになります。特に、ヒトの9番染色体にあるABL1遺伝子と22番染色体にあるBCR遺伝子が染色体転座によって結合し、BCR-ABLという融合遺伝子が形成されることがあります。この融合遺伝子から作られるBCR-ABLタンパク質は、本来のABL1の調節機構が働かず常に活性化した状態となり、慢性骨髄性白血病（CML）の患者さんの多くに見られる原因となります。

広く発現しているABL1チロシンキナーゼのDNAに結合する活性は、細胞周期の進行を制御するCDC2という酵素によるリン酸化を受けることで調節されています。この事実は、ABL1が細胞が増殖するサイクル、つまり細胞周期の機能に深く関わっていることを示唆しています。

ABL1遺伝子からは、スプライシングのされ方によって長さが異なる二種類のmRNAが転写されます。一つは長さが約6キロベース（kb）、もう一つは約7kbです。最初のエクソン（遺伝情報を持つ部分）は選択的に利用されますが、エクソン2から11まではどちらのmRNAにも共通して含まれています。

臨床的意義

ABL1遺伝子の異常は、特に慢性骨髄性白血病（CML）という血液がんとの関連が非常によく知られています。CMLでは、前述のように9番染色体上のABL1遺伝子と22番染色体上のBCR遺伝子との間で染色体転座（t(9;22)転座）が起こり、BCR-ABL融合遺伝子が生まれることでABL1の機能が異常に活性化されます。このBCR-ABL融合遺伝子はCMLに極めて特徴的な異常ですが、まれに他のタイプの白血病で見られることもあります。

BCR-ABL融合遺伝子から生成されるBCR-ABLタンパク質は、細胞質に局在し、調節を受けない異常なチロシンキナーゼ活性を持ちます。この異常な活性は、細胞の増殖や生存に関わる様々な信号伝達経路を常にオンの状態にしてしまいます。これにより、細胞周期の調節に関わる因子が過剰に活性化され、通常であればサイトカインなどの信号によって制御されるべき細胞の増殖が、無制限かつ自律的に起こるようになります。この結果、異常な血液細胞が無秩序に増え続け、慢性骨髄増殖性疾患、特にCMLの発症につながります。

BCR-ABLタンパク質の異常なキナーゼ活性を標的とした治療薬の開発は、CML治療に革命をもたらしました。このタンパク質は、様々な低分子薬剤によってその活性を阻害することが可能です。その代表的な薬剤の一つがイマチニブ（商品名グリベックなど）です。イマチニブはBCR-ABLタンパク質のチロシンキナーゼドメインに結合し、その機能をブロックすることで、異常な細胞増殖を抑制します。ただし、BCR-ABL遺伝子に新たな変異が生じることでイマチニブに対する耐性が獲得される場合もあります。このような耐性を持つ変異体に対しても有効な、第2世代や第3世代と呼ばれる次世代のBCR-ABLチロシンキナーゼ阻害薬の開発も進められており、CML治療の選択肢を広げています。

その他の情報

ABL1は細胞内で他の様々なタンパク質と相互作用することが示されています。また、その発現量はmiR-203と呼ばれるマイクロRNAによって調節されている可能性が示唆されています。

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