CHD1L

CHD1L (ALC1)

CHD1Lは「chromodomain helicase DNA binding protein 1 like」の略称であり、「ALC1（amplified in liver cancer 1）」としても知られるタンパク質です。ヒトにおいては、CHD1L遺伝子によってコードされる酵素として機能しています。この酵素は、ATPのエネルギーを利用してクロマチンの構造を変化させるクロマチンリモデリング活性を持ち、特にDNAヘリカーゼとしての働きが注目されています。

構造と分類

CHD1Lの分子構造は、大きく二つの主要なドメインから構成されています。一つはATPを利用したエネルギー変換に関わるATPアーゼドメイン、もう一つは特定の分子との結合に関与するマクロドメインです。このATPアーゼドメインの構造的な類似性に基づき、CHD1Lは広範なクロマチンリモデリング因子ファミリーであるSnf2ファミリーの一員に分類されています。

機能

CHD1Lは、生命活動における複数の重要な過程に関与しています。

発生過程における役割

発生の初期段階では、細胞の分化状態をリセットし、様々な細胞へと分化できる能力（多能性）を獲得するリプログラミングという現象が起こります。CHD1Lは、このリプログラミング過程において、DNAヘリカーゼおよびクロマチンリモデリング因子として多能性の調節に関わります。特に、DNA損傷応答や様々な細胞機能に関わるタンパク質であるPARP1（ポリADPリボースポリメラーゼ1）によって引き起こされるポリADPリボシル化という修飾と協調して機能します。CHD1Lのマクロドメインは、このPARP1によって生成されるポリADPリボース部分に特異的に結合することで、リプログラミングの初期段階や幹細胞の多能性維持を助けます。CHD1Lの適切な機能は、胚発生のごく初期の出来事にとって重要であると考えられています。

DNA修復における役割

DNAは日々様々な要因によって損傷を受けますが、その損傷を正確に修復する機構は生命維持に不可欠です。DNA損傷部位での修復が効率的に行われるためには、損傷箇所の周囲のクロマチン構造を一時的に緩める、つまりクロマチンリモデリングが必要です。CHD1Lは、このクロマチンリモデリングタンパク質として、DNA修復の最も初期の段階で作用します。

DNAに損傷が生じると、まずPARP1が迅速に損傷部位に集積します。PARP1の集積は非常に素早く、損傷からわずか1秒足らずで始まり、1.6秒以内には最も集まる量の半分に達します。PARP1は損傷部位でポリADPリボースを生成し、これがCHD1Lを呼び込むシグナルとなります。CHD1Lは、PARP1の反応産物に迅速に結合し、損傷部位への到着は損傷から10秒以内に完了します。CHD1Lが損傷部位に到達すると、すぐにクロマチン構造を緩和する働きを開始し、その緩和作用は10秒以内には最大効果の半分に到達します。

このCHD1Lによる迅速なクロマチン緩和が、DNA修復に必要な他の酵素が損傷部位にアクセスすることを可能にします。具体的には、相同組換え修復に関わる重要なタンパク質であるMRE11複合体のリクルートを促進し、損傷から約13秒後には本格的なDNA修復プロセスが開始されるとされています。CHD1Lは、二本鎖切断の修復に関わる相同組換えだけでなく、紫外線による損傷などで生じたDNA障害を修復するヌクレオチド除去修復の過程においても必要不可欠な役割を果たします。

関連する遺伝疾患

CHD1L遺伝子の機能異常は、いくつかの遺伝疾患に関連していることが知られています。特に、染色体1番の長腕にある1q21.1という領域の微小な欠失や重複に関連する症候群との関連が報告されています。

1q21.1欠失症候群では、この領域に含まれるCHD1L遺伝子を含む複数の遺伝子が失われることにより、CHD1Lの機能が損なわれます。これにより、DNA損傷への応答が適切に行われず、DNAの切断が増加するなどの影響が生じることが示唆されています。CHD1LがDNAの不安定性に関与する側面は、早老症として知られるウェルナー症候群の原因遺伝子であるWRNがコードするWRNヘリカーゼの機能と類似している点が指摘されています。

一方で、1q21.1重複症候群では、この領域の遺伝子が余分に存在するため、CHD1Lの発現量が増加する可能性があり、これらが多様な臨床症状に関わると考えられています。

もう一度検索