CXCR4

定義

CXCR4は、C-X-Cモチーフケモカイン受容体4（C-X-C motif chemokine receptor 4）の略称であり、CD184（分化抗原群184）やFusinとも呼ばれるタンパク質です。ヒトにおいては、CXCR4遺伝子の情報に基づいて合成されます。このタンパク質は、細胞表面に存在するGタンパク質共役型受容体ファミリーに属し、特にケモカインと呼ばれる生理活性分子に応答するCXCケモカイン受容体の一つです。

機能

CXCR4の最もよく知られた機能は、ケモカインであるCXCL12（別名SDF-1）との特異的な結合を介した細胞応答の調節です。CXCL12はリンパ球などの免疫細胞を特定の組織へ強く引き寄せる作用を持つ分子であり、CXCR4はこの誘引シグナルを受け取ります。

この受容体は、ヒト免疫不全ウイルス（HIV）がCD4陽性T細胞に感染する際に利用する補助受容体（コレセプター）の一つとしても重要です。通常、HIV感染の後期に現れるウイルスはCXCR4を利用する傾向がありますが、この現象が免疫機能の低下を引き起こす原因なのか、あるいはその結果として生じるものなのかは、まだ完全には解明されていません。

また、生殖においてもCXCR4は役割を担っています。女性の子宮内膜では、自然な周期およびホルモン補充を行った周期のいずれにおいても、胚が子宮に着床しやすい時期（着床の窓）にCXCR4の発現量が増加します。さらに、受精卵が胚盤胞の段階で存在すると、CXCR4が細胞内で偏って分布する極性が観察されます。これらのことから、CXCR4がヒトの胚が子宮内膜に正確に位置を決め、接着する過程に関与している可能性が示唆されています。

CXCR4とそのリガンドであるSDF-1は、造血系においても重要な役割を果たします。SDF-1は、造血幹細胞が骨髄に移動して定着すること（ホーミング）や、そこで活動を休止した状態を維持するために必須であることが知られています。加えて、CXCR4を介した情報伝達は、B細胞の表面にあるCD20タンパク質の発現量も調節しています。

かつてSDF-1とCXCR4は、他のケモカインとその受容体に比べて相互作用の特異性が非常に高いペアだと考えられていました。しかし近年、ユビキチンという低分子タンパク質もCXCR4の天然リガンドとして機能しうることが明らかになっています。ユビキチンは主に、細胞内で不要なタンパク質に結合して分解へと導く役割で知られていますが、多くの動物モデルを用いた研究から、ユビキチンが抗炎症性の免疫調節因子として働く可能性も示唆されており、この作用の一部がCXCR4を介したシグナル伝達によるものと考えられています。さらに、マクロファージ遊走阻止因子（MIF）もCXCR4のリガンドとして報告されています。

神経系においてもCXCR4は機能します。発生中の神経細胞や、成体で新たに生まれる神経細胞の表面に存在し、神経細胞の誘導や移動に関わっています。神経細胞が成熟するにつれて、CXCR4の発現レベルは低下する傾向があります。CXCR4遺伝子に変異を持つマウスでは、神経細胞の分布に異常が見られることから、この受容体がてんかんのような神経疾患に関与している可能性も指摘されています。

CXCR4受容体は、単独で存在するだけでなく、二つが結合して二量体を形成することがあります。この二量体形成は細胞の状態に応じて変化する動的な過程であり、特に受容体の細胞表面での濃度が上昇するにつれて、二量体の形成が増えることが観察されています。

臨床的意義

CXCR4の機能を薬剤で阻害することが、医療に応用されています。特に、造血幹細胞を骨髄から血液中へ移動させ、末梢血幹細胞として採取しやすくするための薬剤として、CXCR4遮断薬が開発されています。末梢血幹細胞の動員は、白血病などの治療で行われる造血幹細胞移植において非常に重要なステップです。現在広く用いられているG-CSFという薬剤も幹細胞動員に利用されますが、これは好中球の増殖を促し、骨髄中でSDF-1を分解する酵素の活性を高めることで間接的に作用すると考えられています。一方、プレリキサホル（AMD3100）は、CXCR4を直接ブロックすることで幹細胞動員を誘導する薬剤として臨床で使用が承認されています。動物やヒトでの臨床試験により、プレリキサホルが高い効率で造血幹細胞を血液中に動員できることが示されています。

特定の海藻成分であるフコイダンについても、小規模な臨床試験で興味深い結果が得られています。フコイダンを経口摂取することで、特定の種類の幹細胞（CD34+CXCR4+細胞）の血液中での割合や、血液中のSDF-1濃度が上昇することが示されており、SDF-1/CXCR4経路を介したこれらの細胞のホーミングや動員に役立つ可能性が示唆されています。

CXCR4遺伝子の変異は、まれな免疫不全症候群であるWHIM症候群の原因となることが判明しています。WHIM症候群と同様のCXCR4変異は、B細胞系の悪性腫瘍であるワルデンシュトレームマクログロブリン血症の患者さんでも見つかっており、これらの変異がある場合は、特定の分子標的薬（イブルチニブ）に対する治療抵抗性を示すことと関連があることが報告されています。

健康な組織ではCXCR4の発現レベルが低いか、ほとんど検出されないことが多い一方で、乳がん、卵巣がん、メラノーマ、前立腺がんなど、少なくとも23種類以上のがん細胞でCXCR4の発現増加が確認されています。がん細胞におけるCXCR4の発現亢進は、CXCL12が高濃度に存在する肺、肝臓、骨髄といった臓器へのがんの転移と関連が指摘されています。しかし、乳がんのように、がん細胞自身がCXCR4だけでなくそのリガンドであるSDF-1/CXCL12も産生している場合もあります。このようなケースでは、がん細胞が分泌したCXCL12によってCXCR4受容体が満たされてしまい、転移先の臓器から放出されるCXCL12の濃度勾配を感じ取れなくなることが、転移パターンに影響する可能性が考えられています。また、別の説明としては、CXCL12を産生する腫瘍が好中球などの細胞を呼び寄せ、その結果として腫瘍細胞の肺への散らばりが抑制されるといった作用も示唆されています。

その他

薬物応答に関する研究では、アカゲザルを用いた実験で、特定のカンナビノイド（THC）に慢性的に曝露されると、CD4陽性T細胞とCD8陽性T細胞の両方でCXCR4の発現が増加することが報告されています。

細胞内での相互作用としては、CXCR4がUSP14というタンパク質と結合することが示されています。

もう一度検索