FAK

FAK（Focal Adhesion Kinase）

FAKは、細胞の機能において極めて重要な役割を担うタンパク質です。正式名称はFocal Adhesion Kinase（フォーカルアドヒージョンキナーゼ）で、PTK2（protein tyrosine kinase 2）としても知られており、ヒトではPTK2遺伝子によってコードされています。このタンパク質は、細胞が他の細胞や周囲の環境（細胞外マトリックス）とどのように結合するかを示す「細胞接着」や、細胞がどのように移動するかという「細胞の拡散・遊走」といった生命現象に深く関与しています。

機能と特徴

FAKは、非受容体型のチロシンキナーゼに分類されます。これは、細胞表面に受容体を持たず、細胞内で特定のチロシン残基をリン酸化することでシグナルを伝達する酵素であることを意味します。特に、細胞外マトリックスへの接着を行う細胞内の構造である「フォーカルアドヒージョン（焦点接着）」に多く存在しています。FAKは、チロシンキナーゼの中でも独自のファミリー（FAKサブファミリー）を形成しており、他のファミリーのキナーゼとは配列の類似性が低いのが特徴です。また、大きなFERMドメインを持っています。

ほとんどの細胞でFAKは発現していますが、特定の血液細胞では例外的に見られない場合もあります。FAKのチロシンキナーゼとしての働きは、細胞が移動を開始する初期の段階で特に重要です。発生過程においてもFAKは必須であり、FAKがないと生命維持が困難になるほどです。細胞遊走に不可欠な役割を果たす一方で、細胞のがん化を抑制するタンパク質であるp53の調節など、遊走以外の細胞内機能にも関わっている可能性が指摘されています。

FAKは125キロダルトン（kDa）の大きさを持つタンパク質で、フォーカルアドヒージョンの動的な変化、細胞の運動性、そして細胞の生存に深く関わっています。元々は、がん遺伝子産物であるチロシンキナーゼv-srcの標的として見つかったタンパク質です。細胞質に存在するこのキナーゼは、細胞の移動、増殖を促す刺激への応答、細胞の生死に関わる多様な役割を担っています。フォーカルアドヒージョンは、細胞外マトリックスと細胞内の骨格（細胞骨格）をつなぐ複合体であり、アクチン、フィラミン、ビンキュリン、タリン、パキシリン、テンシン、RSU1など、FAK以外の様々なタンパク質から構成されています。

構造

FAKの構造は、いくつかの明確な領域（ドメイン）に分かれています。主要なドメインとして、N末端側のFERMドメイン、中央のキナーゼドメイン（触媒ドメイン）、そしてC末端側のFATドメインがあります。N末端のFERMドメインとキナーゼドメインは、互いに結合してFAK自身の活性を抑制する「自己阻害」を起こすことが知られています。この自己阻害は、主にドメイン間の疎水性相互作用によるものと考えられており、FAKが不必要に活性化されるのを防いでいます。この自己阻害が解除され、FAKが活性化されるのは、細胞質ではなくフォーカルアドヒージョンにおいてです。このことから、フォーカルアドヒージョンの構成タンパク質との相互作用や、細胞外からの機械的な力などが、自己阻害解除に関わっていると考えられています。

C末端側の約159アミノ酸からなる領域はFAT（focal adhesion targeting domain）と呼ばれ、その名の通り、FAKがフォーカルアドヒージョンに正確に運ばれて局在するために重要な役割を担っています。このドメインは、4本のらせん状構造（αヘリックス）が集まった束のような構造をしています。最もN末端側のヘリックスには、リン酸化されるチロシン残基（Y925）があり、シグナル伝達に関わると考えられています。また、ヘリックス間の特定の疎水性の領域が、パキシリンという別のフォーカルアドヒージョンタンパク質と結合することが示されています。

N末端ドメインの機能は完全に解明されていませんが、試験管内の実験では、インテグリンという細胞表面のタンパク質のβ1サブユニットと結合することが示されており、細胞外マトリックスからのシグナルを細胞内に伝える役割が推測されています。しかし、この相互作用の重要性には疑問を呈する研究もあり、β3サブユニットとの結合がより重要である可能性も示唆されています。興味深いことに、FAKのN末端ドメインは、赤血球で初めて見つかったバンド4.1ドメインと配列が似ています。バンド4.1ドメインは、膜タンパク質や細胞骨格要素（アクチン、スペクトリンなど）と結合することが知られており、FAKのN末端領域も細胞骨格の固定に関わっている可能性が示唆されていますが、その正確な機能は今後の研究が待たれます。

触媒ドメインは、N末端領域とC末端領域の間に位置し、FAKのチロシンキナーゼとしての働きを担います。この触媒ドメインにある特定のループ構造がリン酸化されることが、FAKのキナーゼ活性を発揮するために不可欠です。

調節

FAKの活性は、様々な刺激に応答して厳密に調節されています。細胞外マトリックスへの接着を媒介するインテグリンが細胞外マトリックスと結合したり、細胞増殖因子による刺激、あるいは神経ペプチドの作用などによって、FAKはリン酸化されて活性化されます。特に、インテグリンが細胞外マトリックスとの結合によりクラスターを形成すると、FAKがフォーカルアドヒージョンに集められ、リン酸化が促進されます。

FAKの活性を抑制する仕組みも存在します。FRNK（FAK-related nonkinase）と呼ばれるタンパク質は、FAKの活性を内在的に抑える因子です。FRNKは、FAKのC末端側の領域のみを持つ、FAKよりも小さなタンパク質であり、FAKの触媒活性を持たないため、FAKの働きを妨害すると考えられています。

アポトーシスにおける役割

細胞が自発的に死滅する現象であるアポトーシスにおいても、FAKは関与しています。ヒトの内皮細胞を用いた研究では、アポトーシスの初期段階で、FAKはカスパーゼ-3という酵素によって特定の場所（Asp772）で切断され、約90 kDaと約35 kDaの二つの断片が生じることが示されています。このうち、小さい方の断片は「killer FAT」と呼ばれ、細胞死のシグナル伝達に関わることが示唆されています。アポトーシスが進行する際に見られる、細胞が丸くなる、接着点がなくなる、細胞膜がぶよぶよと膨らむ（ブレブ形成）といった特徴的な形態変化には、FAKが重要な役割を果たしています。特にブレブ形成は、細胞膜の直下にあるアクチン細胞骨格の収縮を伴い、その後、細胞核のDNAが凝集・断片化へと至ります。

興味深いことに、FAKが細胞内で過剰に存在すると、アポトーシスが抑制されることがあり、これはがん細胞が死ににくくなる原因の一つと考えられます。また、FAKの過剰発現は、がん細胞が体内を移動して他の臓器に定着する「転移」のしやすさを高めることとも関連が指摘されています。

臨床的意義と薬剤標的

FAKは、様々ながん種でその発現レベルが上昇していることが報告されています。例えば、漿液性卵巣腫瘍の約37%、浸潤性乳がんの約26%でFAKのmRNAが増加しており、他のがんでも同様の傾向が見られます。FAKががん細胞の生存や転移に重要な役割を果たしていることから、FAKの働きを阻害する薬剤は、新たながん治療薬として期待されています。

これまでに、FAKの機能を標的とした多くの薬剤が開発され、評価が進められています。PF-573228、PF-562271、NVP-226、Y15、PND-1186などが開発例として挙げられます。これらの薬剤のいくつかは臨床試験も実施されており、GSK2256098やPF-573228は第I相試験を終えています。2014年時点では、VS-6062、VS-6063（デファクチニブ）、VS-4718などのFAK阻害剤が臨床試験段階にありました。これらは主に、FAKがエネルギー源として利用するATPとの結合を阻害することで、FAKのキナーゼ活性を抑えるタイプの薬剤です。例えば、VS-6063は特定の遺伝子変異を持つ非小細胞肺がん患者を対象とした臨床試験も行われましたが、一部の試験（中皮腫を対象としたものなど）では十分な有効性を示せず早期に終了した例もあります。しかし、FAK阻害剤の研究開発は現在も続いており、がん治療におけるその可能性が探られています。

FAKは、細胞内の様々なタンパク質とも相互作用することが知られていますが、その相互作用ネットワーク全体の詳細は研究途上です。

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