GRB2

GRB2（growth factor receptor bound protein 2）は、細胞内シグナル伝達ネットワークにおいて中心的な役割を担うアダプタータンパク質です。ヒトにおいては、GRB2遺伝子によってその設計情報がコードされています。このタンパク質は、受容体型チロシンキナーゼ（RTK）をはじめとする多様な細胞表面受容体から受け取ったシグナルを、細胞内の下流経路へと効果的に中継する機能を持っています。

GRB2タンパク質は、特有のドメイン構造によって様々なシグナル伝達分子との相互作用を可能にしています。具体的には、中央に位置する一つのSH2（Src homology 2）ドメインと、その両端に隣接する二つのSH3（Src homology 3）ドメインから構成されています。このドメイン配置が、GRB2が細胞内シグナルの「連結役」として機能するための鍵となります。

各ドメインには独自の結合特性があります。SH2ドメインは、活性化された受容体などに存在するリン酸化されたチロシン残基を含む特定の配列（リン酸化チロシン含有モチーフ）に選択的に結合します。特に、pY-X-N-Xという配列に親和性を示しますが、pY-(L/V)-N-(V/P)という配列に対してはより強く結合することが知られています。この結合を通じて、GRB2は活性化された受容体や他のアダプター分子にリクルートされます。

一方、二つのSH3ドメインは、それぞれ異なるプロリンに富むペプチド配列に結合します。N末端側のSH3ドメインは、特定のプロリンリッチ領域を持つタンパク質に結合し、例えばRasの活性化に関わるグアニンヌクレオチド交換因子であるSos（Son of Sevenless）との結合を仲介します。これにより、Sosが膜近傍のGRB2-RTK複合体にリクルートされ、Rasの活性化が促進されます。C末端側のSH3ドメインは、P-X-X-X-Rのような特定のモチーフを含むペプチドに結合することが報告されており、アダプタータンパク質であるGAB1（GRB2-associated-binding protein 1）など、他の下流シグナル分子との特異的な結合を可能にしています。このように、GRB2はSH2ドメインで上流からのシグナルを受け取り、SH3ドメインで複数の下流因子を同時に、あるいは選択的にリクルートすることで、多様なシグナル伝達経路を結びつけます。

GRB2は細胞の生存、増殖、分化、遊走といった多岐にわたる基本的な細胞機能に必要不可欠な役割を担っています。GRB2の機能を遺伝学的にあるいは薬剤によって阻害すると、線虫のような単純な生物から哺乳類に至るまで、様々な生物種で正常な発生過程が損なわれることが報告されています。また、in vitroの細胞実験においても、GRB2機能の抑制は様々な細胞種における異常な細胞増殖や悪性形質への転換を強く抑制することが示されています。

GRB2の最もよく研究されている役割の一つは、上皮成長因子受容体（EGFR）などのRTKからのシグナルを、Rasタンパク質、そしてその下流に位置するキナーゼであるERK1/2へと伝える経路の中継点となることです。しかし、GRB2は必ずしも同じ下流経路にのみ関与するわけではありません。例えば、別のRTKであるHER2からのシグナル伝達においては、GRB2はAkt（Protein Kinase B）という異なるキナーゼ経路を活性化させるための足場として機能することが示されています。このように、様々なRTKからのシグナルはGRB2に収束する可能性がありますが、その後の下流経路は、共存する他のシグナル分子や細胞の種類、生理的状況などによって異なりうるという複雑性を持っています。GRB2は、単にシグナルを伝えるだけでなく、シグナルの内容や状況に応じた適切な細胞応答を導くための重要な分岐点としても機能しているのです。

GRB2遺伝子は、モデル生物である線虫（Caenorhabditis elegans）においてシグナル伝達に関わることが知られているsem-5遺伝子と高い類似性を示しており、その機能が進化的に保存されていることが示唆されます。ヒトのGRB2遺伝子からは、選択的スプライシングによってコードされる、機能的に異なる可能性のある複数のアイソフォームが存在することも発見されており、GRB2機能の多様性や制御の複雑さを示唆しています。

GRB2は、前述のSosやGAB1のほかにも、様々な細胞内シグナル伝達分子と相互作用することが多数報告されており、細胞が外部からの多様な刺激に対して適切に応答するための複雑なネットワークの中で、中心的なアダプター分子として機能しています。その重要性が日々明らかになっています。

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