Rasタンパク質

Rasタンパク質

Ras（ラス）タンパク質は、低分子GTP結合タンパク質ファミリーに属し、細胞内で重要なシグナル伝達のスイッチとして機能します。主に、細胞の増殖、分化、運動性の獲得、生存（アポトーシス抑制）など、多岐にわたる細胞プロセスを制御しています。特に、その機能異常は細胞のがん化に深く関与しており、Rasをコードする遺伝子は代表的ながん原遺伝子の一つとして認識されています。

名前の由来

Rasという名称は、ラット（Rat）の肉腫を引き起こすウイルス（sarcoma virus）から最初に見つかったことに由来しています。

構造

Rasタンパク質は約21キロダルトン（kDa）の比較的低い分子量を持っています。構造的には、グアノシン三リン酸（GTP）またはグアノシン二リン酸（GDP）と結合する部位と、下流の様々なタンパク質（例えば、PI3キナーゼ、Raf、Ral-GEFなど）と相互作用するための「エフェクターループ」と呼ばれる領域が重要です。また、C末端側には脂質修飾を受ける部分があり、これによりRasは細胞膜に結合し、その機能を発揮します。がん化に関連するRasでは、GTP結合部位に近い特定の場所、特に12番目のグリシン（Gly12）や61番目のグルタミン（Gln61）にアミノ酸置換（ミスセンス変異）が高頻度で観察されます。

活性化と不活性化

Rasは、GDPが結合した状態では不活性ですが、グアニンヌクレオチド交換因子（GEF）の作用によってGDPがGTPに置き換わると活性型になります。細胞外からの成長因子などの刺激に応じて活性化されることが多く、例えば、血小板由来成長因子（PDGF）、神経成長因子（NGF）、上皮増殖因子（EGF）など、様々な受容体型チロシンキナーゼ（RTK）がRasの活性化を誘導することが知られています。EGF受容体を例にとると、EGFが受容体に結合してリン酸化が起こると、アダプタータンパク質であるGrb2が結合し、さらにRas-GEFであるSosが呼び寄せられて活性化します。活性化したSosがRasのGDPをGTPに交換することで、Rasがシグナルを下流に伝達する準備が整います。

活性化されたRasは、GTPase活性化タンパク質（GAP）と結合することで、自身の持つGTP加水分解活性を利用してGTPをGDPに分解します。これによりRasは不活性型に戻り、シグナル伝達が停止します。このGTPaseサイクルによって、Rasは細胞内シグナル伝達のオン・オフを切り替えるスイッチとして機能するのです。

下流へのシグナル伝達

活性化されたRasは、複数の下流シグナル伝達経路を同時に、あるいは選択的に活性化します。主要な下流経路として、Raf経路（MAPキナーゼ経路）、PI3K経路、そしてRal-GEF経路の三つが知られています。

1. Raf経路（MAPキナーゼ経路）
これはRasの下流として最初に見つかった経路であり、細胞の増殖や分化において中心的な役割を果たします。活性型RasはRaf（MAPキナーゼキナーゼキナーゼ）を活性化し、RafはMek（MAPキナーゼキナーゼ）をリン酸化・活性化します。さらに活性化されたMekはErk（MAPキナーゼ）をリン酸化・活性化します。最終的に活性化されたErkが核内の転写因子や細胞質内の様々なタンパク質を制御し、細胞応答（特に増殖）を引き起こします。この一連のリン酸化カスケードから、MAPK（MAPキナーゼ）経路とも呼ばれます。

2. PI3K経路
この経路は細胞の生存や成長に深く関わります。活性型RasはPI3キナーゼ（PI3K）を細胞膜にリクルートし活性化します。PI3Kは細胞膜脂質であるホスファチジルイノシトール二リン酸（PIP2）をリン酸化し、ホスファチジルイノシトール三リン酸（PIP3）を生成します。PIP3は脂質性のセカンドメッセンジャーとして機能し、Akt（プロテインキナーゼB）などのPHドメインを持つタンパク質を細胞膜に呼び寄せ、活性化します。活性化されたAktは、アポトーシスを促進するBadや、細胞周期の制御に関わるGSK-3βなどを不活性化することで、細胞の生存や成長を促進します。また、PI3K経路はRho-GEFを介して、Rasスーパーファミリーの一員であるRhoの活性化にも寄与し、細胞骨格の再構成や細胞の運動性変化に関わります。PIP3の濃度は通常、脱リン酸化酵素であるPTENによって厳密に制御されており、この経路の過剰な活性化が抑制されています。

3. Ral-GEF経路
この経路は細胞の運動性や膜輸送に関わると考えられています。活性型RasはRal-GEFを活性化し、Ral-GEFは同じRasスーパーファミリーに属するRalタンパク質のGDPをGTPに交換し活性化します。活性化されたRalは、下流の様々な標的タンパク質を制御します。

がんとの関連

Rasの機能異常はがん発生の主要な原因の一つです。正常なRasは上流からのシグナルがある時のみ一時的に活性化されますが、がん細胞で見られる変異型Ras、特にGly12やGln61に変異を持つものは、GTPを加水分解する能力が著しく低下しています。その結果、これらの変異型RasはGTPが結合した活性化状態から不活性化しにくくなり、常に下流にシグナルを送り続ける「恒常的活性化」を引き起こします。この持続的なシグナルが細胞の無秩序な増殖や生存を促進し、がん化を招きます。Ras遺伝子のナンセンス変異など、機能が完全に失われるような変異は通常がん化には寄与しません。また、Ras単独の変異だけでなく、Rasの下流経路を構成するタンパク質の遺伝子に変異が蓄積することも、がん化のリスクを高めます。

他のGタンパク質との比較

RasはGTPaseサイクルを持つ点で、より大きな三量体Gタンパク質と類似性があります。どちらも不活性状態ではGDPと結合し、上流からの刺激を受けてGEFによってGTPと交換されることで活性化し、自身のGTPase活性（あるいは補助因子であるGAPの働き）によってGTPをGDPに加水分解して不活性化するという基本的なスイッチ機構を共有しています。

しかし、Rasは分子量の小さい単一のポリペプチド鎖からなるのに対し、三量体Gタンパク質はα、β、γの三つの異なるサブユニットから構成されます。また、Rasが主に受容体型チロシンキナーゼからのシグナルによって活性化されるのに対し、三量体Gタンパク質はGタンパク質共役型受容体（GPCR）によって活性化されるという点で異なります。

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