Gp120 (HIV)

gp120

gp120（envelope glycoprotein gp120）は、ヒト免疫不全ウイルス（HIV）のエンベロープ（外膜）の表面に露出している主要な糖タンパク質です。このタンパク質は、1984年にハーバード公衆衛生大学院の研究者らによって初めて同定されました。その名称は、分子量が約120キロダルトン（kDa）であることに由来しています。

ウイルス侵入機能

gp120は、HIVが宿主細胞に感染するために不可欠な役割を担っています。特に、ウイルスが細胞表面の特定の受容体に結合する際の「接着分子」として機能します。この受容体としては、免疫系の主要な細胞であるヘルパーT細胞などに発現するCD4分子が最も重要ですが、他にもDC-SIGNやヘパラン硫酸プロテオグリカンといった分子にも結合することが知られています。

gp120が宿主細胞表面のCD4分子に結合すると、その構造に変化が生じます。この構造変化は、ウイルスの他のエンベロープタンパク質であるgp41にも波及し、一連のコンフォメーション変化（立体構造の変化）を引き起こします。この変化の連鎖反応の結果、ウイルス膜と宿主細胞膜の融合が促進され、ウイルスの遺伝物質が細胞内に放出されることで感染が成立します。CD4への結合は、主に静電的な相互作用によって媒介されますが、ファンデルワールス力や水素結合も関与しています。

構造と生合成

gp120は、HIVのenv遺伝子によってコードされています。env遺伝子は全長が約2.5キロベース（kb）で、約850個のアミノ酸からなる前駆体タンパク質、gp160を生成します。このgp160は、ウイルスの複製サイクルにおいて、宿主細胞が持つフーリンなどのプロテアーゼ（タンパク質分解酵素）によって切断されます。切断の結果、gp120（約480アミノ酸）とgp41（約345アミノ酸）という2つの成熟タンパク質が生成されます。

gp120のコア構造の解析から、inner domain、outer domain、bridging sheetと呼ばれる3つの主要な領域で構成されていることが判明しています。gp120は、膜貫通型のgp41と非共有結合によって強く結合し、ウイルスのエンベロープに固定されています。宿主細胞への結合と膜融合を媒介するウイルスのスパイク構造は、gp120とgp41がそれぞれ3分子ずつ集合し、gp120-gp41のヘテロ二量体が三量体を形成することで構築されます。

多様性と進化

gp120は、CD4陽性細胞への侵入というウイルスの生存に不可欠な機能を持つため、非常に高い進化速度を示し、その遺伝的多様性は大きな関心を集めています。特に、中和抗体が結合しやすい可変領域と呼ばれるループ部分は、変異が蓄積しやすいホットスポットとなっています。主要なHIV-1グループMでは、env遺伝子の多様性が年間1〜2%増加し、アミノ酸配列長も変化しやすいことが知られています。

gp120の高い多様性は、ウイルスの複製能力を向上させ、様々なウイルスバリアントが感染することでウイルスの適応性を高める一因となります。また、タンパク質に糖鎖が付加されるN-結合型グリコシル化が起こりうる部位（PNGS）の多様性もウイルスの適応性に関与します。PNGSに付加される長大な糖鎖は、ウイルス表面に「糖鎖シールド」を形成し、中和抗体がgp120の重要な部位に結合するのを物理的に妨害する可能性があります。

ウイルスの多様性は、宿主免疫との共進化の産物と捉えられます。感染初期には、免疫応答がまだ確立されていない宿主において、グリコシル化部位が少なく、可変領域のループが短いウイルスバリアントが見られることがあります。これらは宿主細胞受容体への結合能が高いと考えられます。しかし、宿主の免疫系がgp120に対する抗体を産生し始めると、ウイルスは抗体による中和を回避するために、グリコシル化部位、特に露出したループ領域のPNGSを増加させる方向へと選択圧がかかります。env遺伝子への挿入変異などによりPNGSが増えることで、ウイルスは抗体から逃れる能力を高め、結果的にウイルスの適応度を高めます。ただし、PNGSの数には上限と下限があり、多すぎるとタンパク質の折り畳みが阻害され、少なすぎると抗体によって容易に認識されるようになるため、バランスが取られています。このような宿主免疫とウイルスの絶え間ない適応競争は、進化における「赤の女王仮説」の一例とされています。

ワクチン開発の課題

gp120は、HIV感染の初期段階である細胞結合に関わるため、HIVワクチンの主要な標的候補とされてきました。しかし、その複雑な化学的性質や構造変化の容易さ、そして高い遺伝的多様性が、有効なワクチン開発を困難にしています。また、gp120とgp41の結合は比較的緩いため、ウイルス表面から剥がれ落ちやすく（シェディング）、宿主の免疫細胞（T細胞）に捕捉される可能性があります。

gp120上のCD4結合部位（CD4bs）は、ウイルス株間で比較的保存されている領域であり、ここを標的とする広域中和抗体（例えばIgG1-b12など）も単離されています。一部のCD4bs標的抗体は、多数のHIV-1株を中和する能力を持つことが示され、治療やワクチン応用への期待が高まっています。しかし、CD4bsに結合する抗体の多くはウイルスを中和する能力を持たず、強力な中和抗体は非対称な構造など特殊な性質を持つことが分かっています。gp120を標的としたワクチン戦略は、もし強力な中和抗体を誘導できない場合、かえってCD4bsを標的とする非中和抗体を大量に産生させ、ブレイクスルー感染後にAIDSへの進行を加速させる可能性が懸念されています。

薬剤標的としての可能性

gp120は、HIVが標的細胞に初めて結合する際の重要な足がかりとなるため、抗HIV薬の標的となり得ます。細胞への結合を物理的に阻害する薬剤にはいくつかのタイプがあります。宿主細胞側のコレセプター（CCR5など）に結合してgp120との相互作用を阻害する薬剤として、マラビロクが臨床で使用されています。また、gp120自体に直接結合してウイルスの細胞への接着や侵入を妨害する薬剤も開発されています。低分子阻害剤であるテムサビルのプロドラッグであるホステムサビルは、gp120に結合することでウイルスの侵入を阻止する薬剤として注目されています。

HIV関連認知症への関与

gp120は、中枢神経系においても影響を及ぼし、HIV関連認知症（HAND）の発症機序に関与していると考えられています。gp120は、神経細胞においてアポトーシス（プログラム細胞死）を誘導する作用を持ちます。これは、脳由来神経栄養因子（BDNF）の前駆体であるproBDNFを成熟型BDNF（mBDNF）に変換する酵素（フーリンやt-PA）の濃度を低下させることや、カスパーゼなどのミトコンドリア経路を介した細胞死関連タンパク質、特にFasの発現を増加させることなどによって引き起こされます。さらに、gp120は神経細胞に酸化ストレスを誘導したり、シグナル伝達分子であるSTAT1を活性化させ、炎症性サイトカインであるIL-6やIL-8の分泌を促進することも報告されています。

このように、gp120はHIVの感染において中心的な役割を担うとともに、ウイルスの多様性や病態形成、そして治療法開発のいずれにおいても極めて重要なタンパク質であると言えます。

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