HERG

hERG (ヒト遅延整流性カリウムイオンチャネル遺伝子)

hERG遺伝子は、心臓の筋肉における活動電位の再分極に重要な役割を果たすカリウムイオンチャネル、Kv11.1をコードする遺伝子です。このイオンチャネルは、心拍の正常なリズムを保つために不可欠な要素であり、様々な心疾患への影響もあります。

構造

hERGカリウムチャネルは、4つの同一なサブユニットから構成され、それぞれが6つの膜貫通領域（S1からS6）を持っています。特に、S4ヘリックスにはアルギニンまたはリシンの残基が複数存在し、これが電位センサーとして機能すると考えられています。S5ヘリックスとS6ヘリックスはポアヘリックスでつながれており、これによってイオンチャンネルの細孔が形成され、特定のイオンの選択透過性が生まれます。この選択透過のメカニズムは、KcsAチャンネルと非常に類似していることが知られています。

遺伝学

hERGカリウムチャネルに異常が生じると、QT延長症候群（LQTS）やQT短縮症候群といった重篤な心疾患を引き起こすことがあります。具体的には、機能喪失型変異がQT延長症候群を、機能獲得型変異がQT短縮症候群の要因となります。これらはいずれも心筋の活動電位の再分極に影響を及ぼし、結果として致命的な不整脈を引き起こす可能性があります。

薬物相互作用

hERGカリウムチャネルは、薬剤の作用によって影響を受けやすいことが特徴です。特に、Hergチャンネルは特定の薬剤と結合することで機能が低下し、QT延長を引き起こすことがあります。抗不整脈薬の中でも特にIa群やIII群、さらには某種の抗精神病薬や細菌に対する抗生物質においてQT延長の副作用が報告されています。

このような薬物がhERGカリウムチャンネルに作用するメカニズムは多岐にわたるものの、一般的にチャンネルのバルブ部分が大きいため、多様な薬剤と結合しやすいと考えられています。この視点から、hERGに影響を与える薬剤の投与については注意が必要です。

規制と新薬開発

hERGによるQT異常のリスクが認識され、自薬剤の開発においては、hERGカリウムイオンチャンネルとの相互作用に基づく評価基準が設けられました。そのため、臨床前の開発段階では、hERGに与える影響を評価することが義務付けられています。2005年5月には、関連する規制が欧州医薬品審査庁によって承認され、これによって新薬の安全性が向上することが期待されています。

新薬の開発では、候補化合物とhERGとの結合強度を評価することで、心疾患リスクを低減させる工夫が進められています。これにより、開発費用と時間の節約が可能となり、より効率的な創薬プロセスが実現されることが期待されています。

特に、hERGカリウムイオンチャンネルとの結合しやすい化合物には、以下の共通点が見いだされています：

• - 塩基性アミンを含む（pKa >7.3）
• - 疎水性または親油性の構造（ClogP >3.7）
• - 陰イオン化できる置換基を持たない
• - 水素結合を受け入れる酸素原子を持たない

名前の由来

hERGという名称は、1960年代にWilliam D. Kaplanによって発見されたもので、ショウジョウバエにおけるether-a-go-go遺伝子のヒトホモログに由来します。この遺伝子に変異があると、麻酔下で特異な行動を示したことから名付けられました。

参考文献

• - The molecular genetics of the long QT syndrome: genes causing fainting and sudden death, Annu. Rev. Med., 49, pp. 263–74, 1998.
• - The long QT syndrome: ion channel diseases of the heart, Mayo Clin. Proc., 73(3), pp. 250–69, 1998.
• - Human ether-a-gogo related gene (HERG) K+ channels as pharmacological targets, Biochem. Pharmacol., 55(11), pp. 1741–6, 1998.

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