ICAM-1

ICAM-1は「細胞間接着分子1（さいぼうかんせっちゃくぶんし1）」と呼ばれ、別名CD54（cluster of differentiation 54）としても知られるタンパク質です。ヒトではICAM1遺伝子によってコードされています。主に血管内皮細胞や免疫系細胞の細胞表面に存在する糖タンパク質で、白血球の機能や炎症応答において中心的な役割を担います。CD11a/CD18やCD11b/CD18といったインテグリンファミリーに結合するほか、一般的な風邪の原因となるライノウイルスが呼吸上皮細胞へ侵入する際の受容体としても利用されます。

構造

ICAM-1は、抗体やT細胞受容体などを含む免疫グロブリンスーパーファミリーの一員です。細胞膜を貫通するタンパク質として、細胞外ドメイン、膜貫通ドメイン、細胞質ドメインという3つの主要な領域から構成されます。特に細胞外ドメインは高度に糖鎖が付加されている（グリコシル化）のが特徴で、分子内のジスルフィド結合によって形成された複数のループ構造を持っています。タンパク質の主要な二次構造はβシートであり、二量体として機能する可能性も示唆されています。

機能

ICAM-1は、白血球や血管内皮細胞の細胞膜に常時、少量ながら存在しています。しかし、サイトカインなどの炎症性刺激を受けると、その発現レベルは顕著に増加します。IL-1やTNFといったサイトカインによって誘導され、血管内皮細胞、マクロファージ、リンパ球などで発現が強まります。その特徴的な構造、特に高度なグリコシル化を持つ細胞外ドメインは、多数の異なるリガンドタンパク質が結合するための部位を提供します。ICAM-1は、特に白血球や内皮細胞に多く存在するMac-1、LFA-1、フィブリノゲンといったタンパク質と結合します。これらの結合は、白血球が血管内皮細胞の層を通過して組織へ移動する「血管外遊出」と呼ばれる過程や、それに伴う炎症応答を促進する上で非常に重要です。また、細胞外に存在する可溶性のLFA-1もICAM-1に結合し、その機能を調節する可能性が指摘されています。これらの結合特性から、ICAM-1は古典的な細胞間接着分子として、細胞間の安定した相互作用や白血球の効率的な移動に不可欠な分子であることが古くから認識されています。

さらに、ICAM-1とその可溶性形態は、血液精巣関門を構成するタイトジャンクションに対し拮抗的に作用し、精子形成過程においても重要な役割を果たしていることが示されています。

細胞接着分子としての役割に加え、ICAM-1は多数のヒトライノウイルスが様々な種類の細胞に侵入する際の主要な結合部位となることが明らかになっており、単なる接着機能以上の役割を持つことが示唆されています。マラリア原虫（Plasmodium falciparum）が感染した赤血球がICAM-1に対する親和性を示すことも知られており、感染症におけるICAM-1の関与は解明が進んでいます。

また、ICAM-1は細胞内シグナル伝達分子としても機能することが明らかになっており、これは主に炎症を促進する経路に関連が深いと考えられています。ICAM-1を介したシグナル伝達は、マクロファージや顆粒球といった炎症性免疫細胞を炎症部位へ呼び寄せる（リクルートする）ことに関与すると見られています。

加えて、ICAM-1はICAM-2と競合しながら、自身の発現や他の炎症メディエーターの発現を正のフィードバックによって増強し、炎症環境を維持・増幅する可能性があります。ICAM-1へのリガンド結合は、自身のmRNAおよびタンパク質レベルでの発現を増加させる正のフィードバックループを形成することが確認されています。さらに、このシグナル伝達によってRANTESというサイトカインの発現も上昇します。RANTESは顆粒球やマクロファージなど、様々な炎症性免疫細胞に対する走化性（移動を誘導する性質）を持つ重要な炎症メディエーターです。

臨床的意義

ICAM-1はクモ膜下出血（SAH）との関連が示唆されており、健常者と比較してSAH患者でその血中レベルが有意に上昇していることが複数の研究で報告されています。SAHの一般的な合併症である脳血管攣縮とICAM-1の直接的な因果関係は完全には解明されていませんが、抗ICAM-1療法が血管攣縮の重症化を抑制する効果が動物モデルなどで示されています。

また、呼吸上皮に発現するICAM-1は、一般的な風邪の原因であるライノウイルスの結合部位となります。腫瘍溶解性ウイルス療法に用いられるコクサッキーウイルスA21（商標名: Cavatak）の主要な細胞進入受容体でもあります。

炎症性刺激に曝されたヒト脳組織や脳微小血管内皮細胞（BMVEC）において、カンナビノイド受容体CB2のアゴニストがICAM-1およびVCAM-1の発現誘導を抑制することが示されており、炎症性疾患治療への応用の可能性が研究されています。

相互作用

ICAM-1はこれまでに、CD11a、CD18、エズリンといった分子と相互作用することが報告されています。

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