MSH6

MSH6は、細胞がその遺伝情報を正確に維持するために行うDNAミスマッチ修復経路において中心的な役割を果たすタンパク質の一つです。このタンパク質は、DNA複製時のエラーや、様々な物理的・化学的な要因によって生じるDNA鎖上の誤った塩基対合（ミスマッチ）を認識し、その修復を主導します。

別名と分類

MSH6はMutSホモログ（Mutator S homolog）ファミリーに属しており、かつてはG/T結合タンパク質（GTBP）やp160とも呼ばれていました。ヒトにおいては、MSH6遺伝子によってコードされています。

発見の経緯

MSH6は、まず出芽酵母Saccharomyces cerevisiaeにおいて、DNAミスマッチ修復に関わる別のタンパク質であるMSH2との構造的な類似性（相同性）に基づいて同定されました。その後、ヒトにおいてもGTBPというタンパク質が同定され、そのアミノ酸配列が決定されました。この配列解析により、ヒトのGTBPが酵母のMSH6と高い相同性を示すことが明らかになり、GTBPはヒトMSH6（hMSH6）として再命名されました。

構造的特徴

ヒトのMSH6をコードする遺伝子は第2染色体に位置しています。MSH6タンパク質は、MutSホモログファミリーのメンバーに共通して存在する、高度に保存されたWalker-A/Bと呼ばれるアデニンヌクレオチド結合モチーフを含んでいます。このモチーフは、タンパク質がATP（アデノシン三リン酸）やADP（アデノシン二リン酸）といったエネルギー分子と結合するために重要であり、MSH6もATPアーゼ活性（ATPを加水分解する能力）を持っています。

MSH6は、単独ではミスマッチ修復機能を発揮せず、同じくMutSファミリーに属するMSH2タンパク質と結合してヘテロ二量体（MutSα複合体と呼ばれる）を形成することで機能します。一方、MSH2は単独のホモ二量体としても、あるいはMSH3という別のタンパク質とヘテロ二量体（MutSβ複合体）を形成しても機能できる点で、MSH6とは異なります。

DNAミスマッチ修復における機能

DNAのミスマッチは、正確な遺伝情報の伝達を妨げ、細胞の機能異常や疾患の原因となり得ます。そのため、これらのミスマッチを迅速かつ正確に修復するシステムは、細胞の生存にとって極めて重要です。この修復が不十分だと、マイクロサテライト不安定性や変異率の上昇（mutator phenotype）が生じ、がんなどの疾患リスクが高まります。

MSH6は、MSH2と協調してMutSα複合体を形成し、DNA上のミスマッチ部位を認識します。この認識過程は、MutSα複合体がADPと結合している状態からATPと結合する状態への変換によって調節されています。ミスマッチ部位を認識したMutSα複合体は、ADPをATPと交換することで分子構造が変化し、DNA骨格に沿って移動可能な「スライディングクランプ」のような状態に移行します。ATPとの結合は、複合体がミスマッチ部位から離れてDNA上を滑走することを可能にし、その後のDNA修復に関わる様々なタンパク質をリクルートするなど、下流の修復プロセスを開始するための分子スイッチとして機能します。

がんとの関連性

MSH6遺伝子に変異が生じると、正常に機能しないか、あるいは部分的な活性しかもたないMSH6タンパク質が産生され、結果としてDNAミスマッチ修復能力が低下します。特に、MSH6の機能喪失は、特定の繰り返し配列（1ヌクレオチドリピート）の不安定化を引き起こすことが知られています。

MSH6の変異は、他のミスマッチ修復遺伝子（特にMSH2やMLH1）の変異と比較すると、比較的弱いmutator phenotype（変異率の上昇）を引き起こすとされています。これは、MSH6の主な役割が一塩基の置換ミスマッチの修正にあり、比較的小規模な一塩基の挿入・欠失ミスマッチの修正にはあまり関与しないことを示唆しています。

MSH6の遺伝子変異は、遺伝性非ポリポーシス大腸癌（HNPCC）、別名リンチ症候群と関連することが確認されています。特に、アムステルダム基準を完全に満たさない非典型的なHNPCCの原因となることがあります。MSH6変異を有する家系では、MSH2変異家系と比較して大腸癌の浸透率（変異を持っていても必ずしも発症しない確率）が低い傾向がある一方で、女性においては子宮体癌がより重要な臨床症状となることが報告されています。MSH6変異に関連する大腸癌や子宮体癌の発症年齢は、MSH2変異に関連する場合（約44歳）よりも若干遅く、約50歳頃が多いとされています。

がんにおけるエピジェネティックな制御

MSH6タンパク質の発現レベルは、遺伝子配列の変化だけでなく、エピジェネティックなメカニズムによっても制御されています。特に、miR-21やmiR-155といったマイクロRNA（miRNA）は、MSH6やMSH2といったミスマッチ修復遺伝子を標的とし、これらのタンパク質の発現量を低下させることが知られています。これらのmiRNAが過剰に発現すると、MSH2やMSH6が十分に産生されなくなり、DNAミスマッチ修復能力が低下してマイクロサテライト不安定性が増大します。

がん細胞、特に結腸癌ではmiR-21がしばしば過剰発現しており、これはプロモーター領域のDNAメチル化状態と関連しています。miR-155もまた、散発性大腸癌などで過剰発現が見られ、その発現はMSH2の発現レベルと逆相関することが報告されています。miR-155の発現制御には、プロモーター領域のDNAメチル化に加え、ヒストンのアセチル化といったエピジェネティックな修飾も関与しています。

他のタンパク質との相互作用

MSH6は、ミスマッチ修復経路や他のDNA修復経路に関わる複数のタンパク質と相互作用することが示されています。その結合相手としては、必須のパートナーであるMSH2に加え、DNA複製に関わるPCNA（增殖細胞核抗原）や、DNA損傷応答に関与するBRCA1などが知られています。

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