MSH2

MSH2（mutS homolog 2）は、ヒトでは第2染色体にコードされる遺伝子に由来するタンパク質です。このタンパク質は細胞内でのDNA修復において中心的な役割を担っており、特にDNAミスマッチ修復（MMR）経路に不可欠ながん抑制遺伝子、あるいは「ケアテイカー遺伝子」として機能します。細胞のDNAが複製される際や損傷を受けた際に生じるエラーを修正し、ゲノムの安定性を維持することで、がん化を防ぐ働きを持っています。

DNAミスマッチ修復における働き

MSH2は単独で機能するのではなく、他のタンパク質と複合体を形成してその能力を発揮します。主要な複合体の一つは、MSH6と結合してできるMutSαです。このMutSα複合体は、DNA複製時に生じた塩基の取り違え（ミスマッチ）や、短い繰り返し配列での小さな挿入・欠失ループを認識し、修復のきっかけを作ります。特にMSH6は単体では不安定ですが、MSH2との二量体形成によって安定化されます。この複合体では、MSH6が直接DNAのミスマッチ部位を認識し結合するのに対し、MSH2は複合体全体の安定性を高める役割を担います。

MSH2はまた、MSH3と結合してMutSβ複合体も形成します。MutSβはMutSαよりも長い挿入や欠失の修復に特化しており、DNAの二重らせんに生じた構造的な歪みを認識して修復を開始します。MutSαとMutSβは、それぞれが認識するDNA損傷の種類や、修復を開始する際のDNAとの相互作用様式に違いがあります。

これらのMutS複合体は、ミスマッチ部位を認識すると、さらにMLH1などの他の修復因子を呼び込み、協調してエラーのあるDNA鎖を切断し、正しい配列に置き換えるという複雑なプロセスを実行します。MSH2が関わるDNA修復はMMRに留まらず、転写共役修復、相同組換え、塩基除去修復といった多様な経路にも及んでおり、その機能の広範さを示しています。

遺伝子変異とその影響

MSH2遺伝子に変異が生じると、MSH2タンパク質の機能が損なわれ、DNA修復能力が著しく低下します。これにより、DNA複製エラーなどが未修復のまま蓄積しやすくなり、細胞のゲノムに多数の変異が導入されることになります。特に、短い繰り返し配列であるマイクロサテライト領域で配列の長さが不安定になる「マイクロサテライト不安定性（MSI）」は、MSH2を含むMMR遺伝子の機能不全を示す代表的な兆候です。

MSH2遺伝子の変異は、遺伝的にがんになりやすい体質と強く関連しており、特に遺伝性非ポリポーシス大腸癌（HNPCC）、現在ではリンチ症候群として知られる疾患の主要な原因の一つです。リンチ症候群は常染色体優性遺伝する疾患であり、MSH2遺伝子変異は、MLH1遺伝子の変異と並んで、この症候群の原因となる遺伝的変化の約4割を占めます。現在までに、疾患の原因となることが確認されているMSH2の変異は100種類以上見つかっており、これらの変異はタンパク質の様々な機能（他のタンパク質との結合、安定性、DNA結合など）に影響を及ぼすことが分かっています。MMR機能が失われることで変異頻度が高い状態が続くと、結果的にがんの発症リスクが大幅に上昇します。

マイクロサテライト不安定性の臨床的意義

マイクロサテライト不安定性（MSI）は、MSH2を含むMMRシステムが正常に機能しているかを評価するための重要なバイオマーカーです。MMR機能が低下した細胞では、短い反復配列であるマイクロサテライト領域のコピー数が、同じ個人の異なる組織や時期で変動しやすくなります。これは、DNA複製時にこれらの領域でエラーが頻発しやすく、それを修復するMMRシステムが機能しないため、変異が蓄積していくことによって起こります。

リンチ症候群患者の約7割にMSIが検出されることから、MSI検査はリンチ症候群や関連がんの診断、および治療法選択の判断材料として広く用いられています。MSIの検出には、DNA配列の長さを調べるPCR法や、MSH2などのMMRタンパク質の発現レベルを細胞で確認する免疫組織化学（IHC）法があります。これらの手法は、その費用対効果や診断の精度が高く評価されています。

がんにおけるエピジェネティックな発現低下

MSH2タンパク質の機能低下は、遺伝子変異によるものだけでなく、遺伝子配列そのものに変化がないにもかかわらず、遺伝子の働き方が変化する「エピジェネティック」なメカニズムによっても起こり得ます。DNAの損傷ががんの根本原因の一つであるように、DNA修復遺伝子の発現が低下することも、ゲノム不安定化を介してがん発生に寄与します。

特に、MSH2遺伝子のプロモーター領域（遺伝子のスイッチとなる部分）が異常にメチル化されると、MSH2遺伝子の働きが抑制され、結果として細胞内のMSH2タンパク質量が減少します。このようなエピジェネティックなMSH2の発現低下は、遺伝子変異が見られないがんでも観察されており、非小細胞肺癌や急性リンパ性白血病、食道癌、大腸癌など、いくつかの種類のがんで報告されています。例えば、非小細胞肺癌の約3割でMSH2の発現低下が見られる一方、急性リンパ性白血病ではプロモーターメチル化が高頻度で検出されることが知られています。このエピジェネティックな発現低下は、MSH2が関わるDNAミスマッチ修復を含む複数の修復経路をまとめて障害し、DNA損傷の蓄積を招くことで発がんに関与していると考えられています。

MSH2は、その主要なパートナーであるMSH6やMSH3の他にも、ATR、BRCA1、CHEK2、EXO1、MAX、p53など、多くのタンパク質と相互作用することが確認されており、複雑な細胞内シグナル伝達や修復ネットワークの一員として機能しています。

このように、MSH2はDNAの忠実な複製とゲノムの安定性を守る上で不可欠なタンパク質であり、その機能不全は遺伝性疾患や様々ながんの発症に深く関わる極めて重要な分子です。

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