MTOR

mTOR（エムトア）とは

mTOR（mechanistic target of rapamycin）は、細胞内のシグナル伝達に関わるタンパク質キナーゼの一種で、セリン・スレオニンキナーゼに分類されます。当初はラパマイシンの標的分子として発見され、TOR（target of rapamycin）と名付けられました。その後、哺乳類でホモログが見つかり、mTOR（mammalian TOR）と呼ばれるようになりました。現在では、HUGO遺伝子命名法委員会により、MTORが正式名称とされています。Mはmechanisticの略であり、当初考えられていたmammalian（哺乳類の）ではないことに注意が必要です。

mTORは細胞内で複数のタンパク質と複合体（mTORC）を形成し、細胞内外の様々な環境情報（インスリン、成長因子、栄養状態、酸化還元状態など）を統合します。そして、転写や翻訳などのプロセスを通じて、細胞のサイズ、分裂、生存などを調整する中心的な役割を担っています。特に、インスリンやアミノ酸が豊富に存在するとmTORは活性化され、タンパク質合成を促進すると同時に、オートファジーを抑制してタンパク質の分解を抑えます。

酵母においてもmTORと同様の調節機能が見られますが、その作用機序は詳細には異なり、さらに多くの真核生物でもホモログが知られていますが、これらの作用機序も必ずしも同じではありません。語源となっているラパマイシンは、まずFKBP12タンパク質に結合し、この複合体がmTORに結合してmTORの活性を阻害します。mTORは2種類の分子複合体を形成し、それぞれが触媒（mTORキナーゼ）サブユニットとして機能します。

mTOR複合体

mTORは、主に2種類の複合体、mTORC1とmTORC2を形成します。

mTORC1

mTOR複合体1（mTORC1）は、mTOR、mLST8/GβL、Raptor、PRAS40、DEPTORで構成されています。mTORC1は、栄養、エネルギー、酸化還元状態などの情報に基づき、リボソームの生産とタンパク質合成を促進し、タンパク質分解を抑制して細胞成長を促します。mTORC1は、ラパマイシンによって阻害され、また低栄養状態、成長因子の不足、還元ストレスなどの刺激によっても抑制されます。これらの刺激があると、mTORとRaptorの相互作用が弱まり、mTORキナーゼが活性化されます。逆に、これらの刺激がなくなると、相互作用が強まり、mTORキナーゼは不活性化されます。

mTORC1の重要な標的としては、p70-S6キナーゼ1（S6K1）や4E-BP1（真核生物翻訳開始因子4E結合タンパク質1）があります。mTORC1はS6K1をリン酸化して活性化し、活性化されたS6K1はS6リボソームタンパク質や他の翻訳関連成分を活性化することで、タンパク質合成を開始させます。また、リン酸化されていない4E-BP1はeIF4Eに結合してmRNAへの結合を妨げますが、mTORC1が4E-BP1をリン酸化すると、eIF4Eの機能が回復します。

mTORC2

mTOR複合体2（mTORC2）は、mTOR、GβL、Rictor、mSIN1で構成されています。mTORC2も成長因子や栄養状態によって調節を受けますが、ラパマイシンによる直接的な阻害は受けません。しかし、長時間のラパマイシン処理によって阻害されることが報告されています。mTORC2は、細胞の増殖や生存の調節に重要なセリン・スレオニンキナーゼであるAkt（タンパク質キナーゼB）をリン酸化し、Aktの別の位置のリン酸化を促進することでAktを完全に活性化させます。mTORC2は細胞骨格の調節にも関与しています。

創薬ターゲットとしてのmTOR

mTORは、細胞の栄養状態を反映し、タンパク質合成、細胞増殖、血管新生、免疫などを制御する重要な分子です。そのため、mTOR阻害剤は、ステントの再狭窄防止、抗癌剤、免疫抑制剤などとして実用化されています。

例えば、エベロリムスは、臓器移植後の免疫抑制剤、腎細胞癌、乳癌、結節性硬化症に伴う脳の巨細胞性星細胞腫や腎臓の血管筋脂肪腫の治療薬として承認されています。また、冠動脈ステントの再狭窄防止剤としても用いられています。その他、シロリムス、テムシロリムス、ゾタロリムスなども臨床応用されています。

参考文献

* mTOR シグナル伝達

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