NLRC4

NLRC4（NLRファミリーCARDドメイン含有4）は、ヒトではNLRC遺伝子によってその情報がコードされているタンパク質です。これはNLR（Nucleotide-binding domain and Leucine-rich Repeat containing）ファミリーに属する重要な分子の一つです。

構造と特徴

NLRC4タンパク質は、その構造が様々な哺乳類の間で高度に類似しており、進化的に保存されていることが分かっています。線虫（C. elegans）に存在するCED-4と呼ばれるタンパク質と相同性を持つ領域を有しており、分子の先端にはCARD（Caspase recruitment domain）ドメイン、中央部にはヌクレオチド結合およびNACHTドメイン、そして末端にはロイシンリッチリピート（LRR）ドメインという、NLRファミリーの特徴的な構造モチーフから構成されています。NLRC4が属するNLRファミリーには、免疫応答に関連する多くのタンパク質が含まれており、例えば転写の調整に関わるCIITAや、炎症応答に深く関与するインフラマソームの中心的な構成要素であるNLRP3などがよく知られています。特に、マウスから得られた短縮型のNLRC4タンパク質は、このNLRファミリーに属するメンバーの中で最初にその立体構造が詳細に解明されたことで、その後の研究に大きな貢献をしました。

機能

NLRC4は、生体の自然免疫応答において極めて重要な役割を果たします。主に、インフラマソームと呼ばれる多タンパク質複合体の構築を誘導することでその機能を発揮します。興味深いことに、NLRC4を介したインフラマソームの活性化は、代表的なインフラマソーム経路であるNLRP3とは異なり、アダプタータンパク質として機能するASC（Apoptosis-associated speck-like protein containing a CARD）を必ずしも必要としない経路で進行する可能性があるとされています。NLRC4は、細菌などが持つフラジェリン（鞭毛の構成要素）や、一部の細菌が宿主細胞に病原性因子を注入するために用いるIII型分泌装置の構成成分といった特定の病原体由来分子パターン（PAMP）を認識することによって活性化されます。この活性化は、炎症性カスパーゼであるカスパーゼ-1の活性化を促し、結果としてパイロトーシスと呼ばれる細胞死の形態を誘導します。パイロトーシスは、病原体に感染した細胞を排除し、炎症性サイトカイン（IL-1βやIL-18など）の放出を促進することで、感染防御に貢献します。

相互作用

NLRC4の機能は、NAIP（NLR family Apoptosis inhibitory protein）ファミリーに属するタンパク質との特異的な相互作用によって精密に制御されています。ヒトではNAIPは一種類のみが存在しますが、マウスでは少なくとも4種類の異なるNAIPタンパク質が発現しています。NAIPとNLRC4の結合は、NLRC4がどのような分子（リガンド）によって活性化されるか、その特異性を決定する上で重要な役割を果たしていると考えられています。このNAIP-NLRC4複合体の形成とそれに続くNLRC4の活性化は、前述のようにカスパーゼ-1の活性化に直結します。さらに、特定の条件下では、NLRC4とNLRP3という異なるインフラマソーム形成因子が、同一のインフラマソーム複合体の中に共存する可能性も示唆されており、炎症応答の複雑性を示しています。

臨床的意義

NLRC4の遺伝子に変異が生じ、その機能が恒常的に活性化されると、様々な自己炎症性疾患を引き起こすことが知られています。これはNLRC4に関連する自己炎症症候群（NLRC4-MAS、NLRC4-associated inflammatory diseaseなどと呼ばれる）として認識されています。この症候群を示す患者さんでは、突然の高熱、肝機能障害（肝炎）、血清フェリチン値の著しい上昇など、マクロファージ活性化症候群（MAS）に類似した全身性の強い炎症反応を伴うことが特徴です。患者さんの中には、生命を脅かすほどの重症な腸炎を発症する場合もありますが、多くの場合、これらの症状は幼児期を過ぎると軽減される傾向があります。NLRC4関連自己炎症症候群の患者さんでは、炎症性サイトカインである血清IL-18濃度が慢性的に異常高値を示すことが観察されています。これは、NLRP3 遺伝子の変異によって引き起こされるクリオピリン関連周期熱症候群（CAPS）の患者さんでIL-1βの上昇が特徴的であることとは対照的です。また、日本国内の家系において、NLRC4の変異が原因と考えられる、より軽症で、顕性遺伝形式をとる寒冷蕁麻疹との関連も報告されており、NLRC4の機能異常が引き起こす疾患スペクトラムの広がりが示されています。

もう一度検索