カスパーゼ-1

カスパーゼ-1

カスパーゼ-1（英: caspase-1）は、生物の進化の過程で広く保存されてきた重要な酵素です。インターロイキン-1β変換酵素（ICE）という別名でも知られています。この酵素の主な働きは、炎症応答に関わるサイトカインであるインターロイキン-1β（IL-1β）やインターロイキン-18（IL-18）の前駆体を、活性のある成熟型へとタンパク質分解によって切り出すことです。また、細胞に破壊的な変化をもたらす細胞死の一種であるパイロトーシスを引き起こす主要な因子、ガスダーミンDも、この酵素によって活性型へと切断されます。このように、カスパーゼ-1は炎症応答の開始に深く関わり、細胞性免疫において中心的な役割を果たしています。カスパーゼ-1は、特定の分子複合体であるインフラマソームの形成を介して活性化されると、IL-1βとIL-18という二つの強力な炎症性サイトカインを成熟させることで炎症促進応答を開始します。同時に、ガスダーミンDを切断することにより、細胞の溶解を伴うプログラム細胞死経路であるパイロトーシスも引き起こします。カスパーゼ-1によって活性化され細胞外へと放出されたこれらの炎症性サイトカインは、周囲の細胞にも影響を与え、さらなる炎症応答を誘発します。

細胞での発現

カスパーゼ-1は、動物界の多くの真核生物に存在しており、進化的な保存性の高さを示しています。炎症免疫応答におけるその役割のため、肝臓、腎臓、脾臓、血液中の好中球といった免疫関連の組織で特に高いレベルで発現しています。感染などの炎症刺激を受けた後には、炎症応答をさらに増強するポジティブフィードバック機構により、カスパーゼ-1の発現量は増加します。

構造

カスパーゼ-1は、最初は触媒活性を持たない酵素前駆体として細胞内で合成されます。その後、特定の部位でタンパク質分解を受け、約20 kDa（p20）と約10 kDa（p10）の二つの小さなサブユニットに切断されます。これらのサブユニットが組み合わさることで、活性のあるヘテロ二量体酵素となります。活性型カスパーゼ-1の構造には、p20とp10の両方のサブユニットにまたがって存在する触媒活性部位を持つドメインと、カスパーゼの活性化と他のタンパク質のリクルートに関わるCARDドメイン（caspase activation and recruitment domain）が含まれています。インフラマソーム複合体が形成される際には、カスパーゼ-1はASCやNLRC4といった他のCARDドメインを持つタンパク質と、CARDドメイン同士の相互作用を介して結合します。

活性化機構

カスパーゼ-1は、通常の状態では生理的に不活性な前駆体として存在しています。その活性化は、細胞が特定の危険信号を感知した際に形成されるインフラマソーム複合体へと取り込まれることで引き起こされます。インフラマソーム複合体内部で、カスパーゼ-1前駆体は自己切断を行い、p10とp20サブユニットへと変換され、活性型となります。インフラマソーム複合体は、NLRファミリーやAIM-1（Absent in Melanoma）様受容体などのシグナル感知タンパク質、ASCのようなアダプタータンパク質、そしてカスパーゼ（この場合はカスパーゼ-1）などが集まってできる、リング状の巨大な構造体です。シグナルを感知するタンパク質自体がCARDドメインを持つ場合（例: NLRP1, NLRC4）には、アダプタータンパク質を介さずに直接カスパーゼ-1と相互作用してインフラマソームを形成することもあります。細胞が受けた危険信号の種類に応じて、多様なセンサータンパク質やアダプタータンパク質が組み合わさることで、異なる種類のインフラマソームが形成されます。これにより、細胞は危険信号の質や強さに応じて、様々なレベルの炎症応答を起こすことが可能になります。

活性の調節

カスパーゼ-1の活性は厳密に制御されています。特に、CARD only protein（COP）と呼ばれる一群のタンパク質は、その名の通りCARDドメインのみを持ち、触媒活性を持たないにも関わらず、カスパーゼの活性化を阻害する因子として機能することが知られています。インフラマソームの形成とカスパーゼ-1の活性化にはCARD-CARD間の相互作用が不可欠であるため、多くのCOPはこれらの相互作用を妨げることで阻害効果を発揮します。カスパーゼ-1に特異的なCOPとして、ICEBERG、COP1（ICE/Pseudo-ICE）、INCA（Inhibitory Card）などがあります。これらの遺伝子は、カスパーゼ-1をコードするCASP1遺伝子の近くに位置しており、遺伝子重複後に触媒ドメインを失って生じたと考えられています。これらは全てCARD-CARD相互作用によってインフラマソームと関連しますが、その具体的な阻害メカニズムや効果の程度はそれぞれ異なります。
例えば、ICEBERGはカスパーゼ-1が集合してフィラメントを形成する際の核となり、その構造に取り込まれますが、インフラマソーム自体の活性化を直接阻害する能力は持ちません。しかし、カスパーゼ-1と他のCARD含有タンパク質との重要な相互作用を阻害することで、結果的にカスパーゼ-1の活性化を抑制すると考えられています。一方、INCAは、カスパーゼ-1のCARDドメインの集合体に蓋をするように結合し、インフラマソームフィラメントへのさらなる結合（多量体化）を直接的に妨げることで、インフラマソームの構築を阻害します。同様に、Pyrin only protein（POP）の一部も、インフラマソーム形成に関わるPyrinドメイン間の相互作用を妨げることで、インフラマソームやカスパーゼ-1の活性化を調節することが示唆されていますが、その詳細なメカニズムはまだ完全に解明されていません。
カスパーゼ-1の活性を標的とする薬剤も開発されており、以下のようなものが知られています。

ベルナカサン (VX-765)
プラルナカサン (VX-740)

主要な機能

カスパーゼ-1の主な機能は、以下の2点に集約されます。

1. サイトカインの成熟と炎症応答: 活性化されたカスパーゼ-1は、前駆体として存在するIL-1βとIL-18を特異的に切断し、生物活性を持つ成熟型サイトカインへと変換します。これらの成熟型サイトカインは、細胞外へと放出された後、標的細胞で下流のシグナル伝達経路を活性化し、炎症促進的な応答や抗ウイルス遺伝子の発現を誘導します。細胞がどのような応答を示すかは、受けたシグナルの種類や、そのシグナルを感知したインフラマソームのセンサータンパク質に依存します。インフラマソームが認識するシグナルには、ウイルスの二本鎖RNA、尿酸結晶、活性酸素種（フリーラジカル）など、細胞の危険や他の免疫経路の活性化に伴って生じる様々な分子が含まれます。成熟型IL-1βやIL-18は、典型的な分泌経路（小胞体-ゴルジ体経路）に必要なシグナル配列を持たないため、その分泌機構は非典型的と考えられています。長らく、サイトカインの放出はパイロトーシスによる細胞の破壊に依存すると考えられていましたが、パイロトーシスが起こる前にサイトカインが能動的に分泌されるという証拠と、ガスダーミンDの機能がサイトカイン分泌に必要であるという証拠の両方があり、その正確なメカニズムについてはまだ議論が続いています。
2. パイロトーシスの誘導: 炎症応答の後、カスパーゼ-1は、受けたシグナルや活性化されたインフラマソームの種類に応じて、細胞溶解を伴う特徴的な細胞死であるパイロトーシスを引き起こすことがあります。パイロトーシスが炎症応答全体に必須であるかは不明確ですが、パイロトーシスが起こるためには、カスパーゼ-1によるサイトカイン成熟を含む炎症応答が先行して起こる必要があります。カスパーゼ-1はガスダーミンDを切断することでパイロトーシスを誘導しますが、この切断が直接細胞死を引き起こすのか、あるいは何らかの下流シグナル伝達カスケードを介するのか、その詳細な機構は完全に解明されていません。

その他の役割

上記の主要な機能に加えて、カスパーゼ-1は他の生理的・病理的過程にも関与することが示唆されています。例えば、プログラムされていない細胞死である壊死を誘導する可能性や、細胞の発生段階での機能も報告されています。マウスを用いた研究では、神経変性疾患であるハンチントン病の発症に関与していることが示唆されています。また、近年の研究からは、HIV感染におけるCD4陽性T細胞の細胞死促進や炎症応答の増強にカスパーゼ-1が関わっており、これがエイズ（AIDS）への病態進行を加速させる要因の一つである可能性が指摘されています。さらに、細菌や免疫複合体が細胞に取り込まれた後、エンドソームやリソソームが酸性化する過程にもカスパーゼ-1の活性が関与しているという報告もあります。

遺伝子の選択的スプライシングによって、カスパーゼ-1の遺伝子からは5種類の異なるタンパク質アイソフォームが産生されることが知られており、これらのアイソフォームがカスパーゼ-1の多様な機能や調節に関与していると考えられています。

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