OGG1

OGG1（8-オキソグアニン-DNAグリコシラーゼ）は、DNAの損傷修復機構の一部である塩基除去修復経路において中心的な役割を果たす酵素です。ヒトではOGG1遺伝子によってコードされており、細菌、古細菌、真核生物といった幅広い生物種に保存されています。

機能

OGG1は、主に活性酸素種への曝露によってDNA中に生成される、変異原性の塩基である8-オキソグアニン（8-oxoG）を除去する働きを担います。この酵素は二つの機能を持つグリコシラーゼとして作用し、損傷を受けた8-oxoG部位において、塩基と糖をつなぐグリコシド結合の切断に加え、DNAの骨格も切断する能力を持ちます。これにより、誤った塩基対形成や変異の導入を防ぎます。

分子多様性と細胞内局在

OGG1遺伝子からは、選択的スプライシングによって複数のアイソフォームが生成されます。これらのアイソフォームは、最後のエクソンが存在するかどうかによってタイプ1とタイプ2に大別され、さらに詳細なスプライシングパターンに基づいて1a、1b、そして2aから2eと名付けられています。全てのバリアントは共通のN末端領域を持ちます。真核生物のOGG1のN末端にはミトコンドリアへタンパク質を輸送するための標的化シグナルが存在し、ミトコンドリアへの局在に不可欠です。一方で、OGG1-1aアイソフォームのC末端には核へ向かうためのシグナルも存在し、このシグナルによってミトコンドリアへの輸送が抑えられ、主に核に局在します。ミトコンドリアに多く存在する主要なアイソフォームはOGG1-2aであることがわかっています。保存されたN末端ドメインは、酵素が標的とする8-oxoGを認識し結合するためのポケット形成に関与しており、特定の立体構造（TBP様フォールド）をとります。

生体における影響

OGG1はゲノム安定性の維持に重要と考えられていますが、興味深いことに、Ogg1遺伝子を欠損させたマウスは正常な寿命を示します。しかし、これらのマウスではがんの発生リスクが高まることが確認されています。特に、Mth1遺伝子を同時に破壊すると、Ogg1ノックアウトマウスにおける肺がんの発生が抑えられることが示されています。また、Ogg1を欠くマウスは、通常より体重が増加しやすく、肥満や高脂肪食を与えられた際のインスリン抵抗性を発症しやすいことも報告されています。

機能的なOGG1を持たないマウスは、野生型マウスと比較して肝臓における8-オキソ-2'-デオキシグアノシン（8-oxo-dG、DNA中の8-oxoGに対応）のレベルが約5倍に増加します。これは、OGG1が効率的な8-oxoG除去に不可欠であることを示しています。UVB照射実験では、野生型マウスが照射後速やかに8-oxo-dGを除去するのに対し、Ogg1ノックアウトマウスではその除去が進まず蓄積し、皮膚腫瘍の発生率および悪性度が高くなることが明らかになりました。組織中の8-oxo-dGレベルは、酸化ストレスや発がん過程の指標として用いられます。例えば、デオキシコール酸によって誘導されるマウスの結腸腫瘍形成モデルにおいても、結腸上皮細胞で高レベルの8-oxo-dGが検出されており、これはデオキシコール酸が細胞内の活性酸素種産生を増やし、酸化ストレスを介して腫瘍形成を引き起こす可能性を示唆しています。

発現のエピジェネティック制御

OGG1の発現は、エピジェネティックなメカニズムによって制御されていることが知られています。乳がんに関する研究では、OGG1遺伝子のプロモーター領域のメチル化レベルが高いほどmRNAの発現レベルが低いという負の相関が確認されました。これは、プロモーターの高メチル化がOGG1の発現抑制に、低メチル化が過剰な発現につながることを意味します。乳がんにおいては、OGG1プロモーターのメチル化レベルが正常範囲から大きく逸脱した場合（2SD以上または以下）に、患者の生存期間が短くなる傾向が示されています。

がんとの関連性

OGG1は8-oxo-dGの除去を担う主要な酵素ですが、その修復効率は100%ではないため、細胞内に8-oxo-dGが存在すること自体が潜在的な発がんリスクとなります。培養細胞に8-oxo-dGを特定の遺伝子に挿入した実験では、大部分（86%）は正確に修復されるか、損傷乗り越え合成によって変異なく複製されましたが、約6%でG:CからT:Aへのトランスバージョン、約2%で一塩基欠失、約1%でG:CからC:Gへのトランスバージョンといった変異が生じました。さらに、比較的大きな塩基配列の欠失も観察されています。このように、8-oxo-dGは直接的にDNA変異を誘発し、これが発がんの一因となる可能性が指摘されています。

細胞内でOGG1の発現レベルが低下すると、未修飾の8-oxo-dGが増加し、結果としてDNA変異の蓄積、ひいては発がんリスクの上昇が予測されます。実際、いくつかのがん種でOGG1の発現低下との関連が報告されています。米国の退役軍人を対象とした前向き研究では、血液細胞におけるOGG1プロモーターの特定の領域の高メチル化が、特に前立腺がんを含むがん全体のリスク増加と関連することが示されました。また、非小細胞肺がん患者や頭頸部扁平上皮がん患者では、末梢血単核細胞や肺組織においてDNA中の8-oxo-dGを除去する酵素活性が低下していることが報告されています。さらに、OGG1はBRCA1やBRCA2といった遺伝子に変異を持つ人々のがんリスクにも影響を及ぼす可能性が示唆されています。

酸化ストレスの増加はOGG1を一時的に不活性化させることがあり、これによりNF-κBなどの転写因子が活性化され、炎症関連遺伝子の発現が促進される経路も存在します。

相互作用

OGG1は細胞内で他のタンパク質と相互作用することが知られており、これまでにXRCC1やPKCαといった因子との相互作用が報告されています。これらの相互作用は、OGG1の機能やDNA修復経路の調節に関与していると考えられます。

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