NF-κB
NF-κB（核内因子κB、nuclear factor-kappa B）は、細胞の核内で特定の遺伝子の転写を制御する働きを持つ、複数のタンパク質からなる複合体です。この因子は、1986年にノーベル生理学医学賞受賞者であるデビッド・ボルティモアらの研究チームによって発見されました。当初は、免疫細胞であるB細胞の免疫グロブリンκ鎖遺伝子の特定の領域に結合するタンパク質として同定されたため、B細胞に特異的なものと考えられていました。
しかしその後の詳細な研究により、NF-κBが動物の体内のほとんど全ての細胞に広く存在することが明らかになりました。高等生物だけでなく、ショウジョウバエやウニのような無脊椎動物の細胞にも発現していることから、生命にとって基本的な機能を持つことが示唆されています。
NF-κBは、ストレス、病原体由来の成分、炎症性サイトカイン、紫外線など、様々な外部からの刺激や内部のシグナルに応答して活性化されます。活性化されたNF-κBは、免疫応答や炎症反応において中心的な役割を果たし、急性および慢性の炎症の発生や進行に関与します。さらに、細胞の増殖、分化、そして細胞の計画的な死であるアポトーシスなど、生命維持に不可欠な数多くの生理現象にも深く関与しています。
NF-κBの活性制御に異常が生じると、様々な疾患の原因となります。例えば、クローン病や関節リウマチのような炎症性疾患、さらには癌や敗血症性ショックなどとの関連が指摘されています。特に悪性腫瘍では、NF-κBが常に活性化している状態（恒常的活性化）が多く見られ、これが癌細胞の生存や増殖に関わっていると考えられています。加えて、サイトメガロウイルス（CMV）やヒト免疫不全ウイルス（HIV）といった一部のウイルスは、NF-κBの活性化を利用して自身の増殖を促進することが知られています。
NF-κBファミリーの構成
哺乳類には、NF-κBファミリー（Relファミリーとも呼ばれます）に属する分子として、p50、p52、RelA（p65）、RelB、c-Relの5種類が存在します。これらの分子は、ホモ二量体（同じ分子同士）またはヘテロ二量体（異なる分子同士）を形成して転写因子として機能します。これらの分子は、アミノ末端側に約300個のアミノ酸からなる共通の構造であるRelホモロジードメイン（RHD）を持っています。このRHDは、DNAへの結合、細胞核への移行、二量体の形成に重要な役割を果たします。
NF-κBファミリー分子は、その構造的特徴からクラスIとクラスIIに分類されます。
クラスI：p50（前駆体p105）とp52（前駆体p100）。これらは、より大きな前駆体タンパク質からプロテアソームによる限定的な分解を受けて成熟します。成熟したp50とp52は、遺伝子の転写を活性化するドメインを持たないため、ホモ二量体としては転写を抑制する機能を持つことがあります。転写を活性化するには、主にクラスIIの分子とヘテロ二量体を形成する必要があります。カルボキシ末端側にはタンパク質間相互作用に関わるアンキリンリピートが存在します。
クラスII：RelA（p65）、RelB、c-Rel。これらの分子は、カルボキシ末端側に遺伝子の転写を活性化するためのドメインを持っています。
これらのNF-κB複合体は、インターロイキン（IL-1、IL-6、IL-8など）、誘導型一酸化窒素合成酵素（iNOS）、シクロオキシゲナーゼ2（COX-2）といった炎症や免疫応答に関わる分子や、ICAM、VCAMなどの細胞接着分子の遺伝子発現を促進することが知られています。
NF-κBの活性化メカニズム
通常、NF-κBは細胞質内で不活性な状態にあります。これは、アンキリンファミリーに属する阻害タンパク質IκB（Inhibitor of κB）がNF-κBに結合し、核への移行シグナルを隠しているためです。細胞が刺激を受けると、NF-κBは主に二つの経路で活性化されます。
古典的経路：多くの刺激（リポ多糖、TNF-αなど）によって活性化される主要な経路です。刺激によりIκBキナーゼ（IKK）複合体（IKKα、IKKβ、NEMOから構成される）が活性化され、これがIκBαの特定の部位をリン酸化します。リン酸化されたIκBαはプロテアソームによって分解されます。IκBαがなくなると、NF-κB（主にp50-RelA二量体）の核内移行シグナルが露出し、NF-κBは細胞質から核へと移動します。核内でNF-κBは、標的遺伝子のプロモーター領域などに存在する特定のDNA配列「κBモチーフ」（GGGACTTTCCなど）に結合し、遺伝子転写を活性化します。
非古典的経路：特定の刺激（CD40L、BAFFなど）によって活性化される経路です。この経路では、NIK（NF-κB Inducing Kinase）が活性化され、これがIKKαを含む複合体を活性化します。活性化されたIKKα複合体は、クラスIの前駆体であるp100-RelB複合体を限定的に分解し、活性型であるp52-RelB二量体を生成します。このp52-RelB二量体が核へ移行し、DNAに結合して転写活性を示します。
疾患におけるNF-κBの役割と治療標的としての可能性
NF-κBは細胞の生存や増殖に必須であるため、その制御異常は多くの疾患に関与します。特に癌細胞における恒常的な活性化は、細胞が死なずに増殖し続ける原因の一つと考えられています。このため、NF-κBの機能を阻害することは、癌細胞の増殖を抑えたり、既存の抗がん剤の効果を高めたりする可能性があり、癌治療の新しい標的として注目されています。癌以外にも、気管支喘息、炎症性腸疾患、関節炎、敗血症など、NF-κBは多くの疾患の病態形成に関わっており、これらの疾患に対する新たな治療法開発においてもNF-κBシグナル伝達経路は重要な研究対象となっています。
しかしその後の詳細な研究により、NF-κBが動物の体内のほとんど全ての細胞に広く存在することが明らかになりました。高等生物だけでなく、ショウジョウバエやウニのような無脊椎動物の細胞にも発現していることから、生命にとって基本的な機能を持つことが示唆されています。
NF-κBは、ストレス、病原体由来の成分、炎症性サイトカイン、紫外線など、様々な外部からの刺激や内部のシグナルに応答して活性化されます。活性化されたNF-κBは、免疫応答や炎症反応において中心的な役割を果たし、急性および慢性の炎症の発生や進行に関与します。さらに、細胞の増殖、分化、そして細胞の計画的な死であるアポトーシスなど、生命維持に不可欠な数多くの生理現象にも深く関与しています。
NF-κBの活性制御に異常が生じると、様々な疾患の原因となります。例えば、クローン病や関節リウマチのような炎症性疾患、さらには癌や敗血症性ショックなどとの関連が指摘されています。特に悪性腫瘍では、NF-κBが常に活性化している状態（恒常的活性化）が多く見られ、これが癌細胞の生存や増殖に関わっていると考えられています。加えて、サイトメガロウイルス（CMV）やヒト免疫不全ウイルス（HIV）といった一部のウイルスは、NF-κBの活性化を利用して自身の増殖を促進することが知られています。
NF-κBファミリーの構成
哺乳類には、NF-κBファミリー（Relファミリーとも呼ばれます）に属する分子として、p50、p52、RelA（p65）、RelB、c-Relの5種類が存在します。これらの分子は、ホモ二量体（同じ分子同士）またはヘテロ二量体（異なる分子同士）を形成して転写因子として機能します。これらの分子は、アミノ末端側に約300個のアミノ酸からなる共通の構造であるRelホモロジードメイン（RHD）を持っています。このRHDは、DNAへの結合、細胞核への移行、二量体の形成に重要な役割を果たします。
NF-κBファミリー分子は、その構造的特徴からクラスIとクラスIIに分類されます。
クラスI：p50（前駆体p105）とp52（前駆体p100）。これらは、より大きな前駆体タンパク質からプロテアソームによる限定的な分解を受けて成熟します。成熟したp50とp52は、遺伝子の転写を活性化するドメインを持たないため、ホモ二量体としては転写を抑制する機能を持つことがあります。転写を活性化するには、主にクラスIIの分子とヘテロ二量体を形成する必要があります。カルボキシ末端側にはタンパク質間相互作用に関わるアンキリンリピートが存在します。
クラスII：RelA（p65）、RelB、c-Rel。これらの分子は、カルボキシ末端側に遺伝子の転写を活性化するためのドメインを持っています。
これらのNF-κB複合体は、インターロイキン（IL-1、IL-6、IL-8など）、誘導型一酸化窒素合成酵素（iNOS）、シクロオキシゲナーゼ2（COX-2）といった炎症や免疫応答に関わる分子や、ICAM、VCAMなどの細胞接着分子の遺伝子発現を促進することが知られています。
NF-κBの活性化メカニズム
通常、NF-κBは細胞質内で不活性な状態にあります。これは、アンキリンファミリーに属する阻害タンパク質IκB（Inhibitor of κB）がNF-κBに結合し、核への移行シグナルを隠しているためです。細胞が刺激を受けると、NF-κBは主に二つの経路で活性化されます。
古典的経路：多くの刺激（リポ多糖、TNF-αなど）によって活性化される主要な経路です。刺激によりIκBキナーゼ（IKK）複合体（IKKα、IKKβ、NEMOから構成される）が活性化され、これがIκBαの特定の部位をリン酸化します。リン酸化されたIκBαはプロテアソームによって分解されます。IκBαがなくなると、NF-κB（主にp50-RelA二量体）の核内移行シグナルが露出し、NF-κBは細胞質から核へと移動します。核内でNF-κBは、標的遺伝子のプロモーター領域などに存在する特定のDNA配列「κBモチーフ」（GGGACTTTCCなど）に結合し、遺伝子転写を活性化します。
非古典的経路：特定の刺激（CD40L、BAFFなど）によって活性化される経路です。この経路では、NIK（NF-κB Inducing Kinase）が活性化され、これがIKKαを含む複合体を活性化します。活性化されたIKKα複合体は、クラスIの前駆体であるp100-RelB複合体を限定的に分解し、活性型であるp52-RelB二量体を生成します。このp52-RelB二量体が核へ移行し、DNAに結合して転写活性を示します。
疾患におけるNF-κBの役割と治療標的としての可能性
NF-κBは細胞の生存や増殖に必須であるため、その制御異常は多くの疾患に関与します。特に癌細胞における恒常的な活性化は、細胞が死なずに増殖し続ける原因の一つと考えられています。このため、NF-κBの機能を阻害することは、癌細胞の増殖を抑えたり、既存の抗がん剤の効果を高めたりする可能性があり、癌治療の新しい標的として注目されています。癌以外にも、気管支喘息、炎症性腸疾患、関節炎、敗血症など、NF-κBは多くの疾患の病態形成に関わっており、これらの疾患に対する新たな治療法開発においてもNF-κBシグナル伝達経路は重要な研究対象となっています。
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