PLK4

PLK4 (Polo like kinase 4)

PLK4は、ヒトではPLK4遺伝子の情報に基づいて作られる重要な酵素、すなわちプロテインキナーゼです。この酵素は、細胞内で特定のタンパク質にリン酸基を付加する働きを持ちます。線虫の一種であるCaenorhabditis elegansにおいては、この酵素に対応する分子がZYG-1という名前で知られています。

細胞における機能

PLK4はPoloファミリーに属するセリン/スレオニンキナーゼとして分類されます。細胞内の特定の位置、特に中心小体と呼ばれる細胞小器官に存在しています。中心小体は、中心体内に存在する微小管を基盤とした構造体であり、細胞の分裂や運動に関わる重要な役割を果たします。PLK4の主な機能は、細胞周期の進行に伴って中心小体が正しく複製されるプロセスを調節することです。

この酵素の活性は、中心小体の数の制御に直接影響します。例えば、PLK4が過剰に細胞内に存在すると、中心小体が異常に増えてしまいます（中心体の増幅）。逆に、PLK4の量が減らされたり（ノックダウン）、機能が阻害されたりすると、中心小体が失われてしまいます。このように、PLK4は細胞が持つべき中心小体の数を正確に保つために不可欠な働きをしています。

分子構造の特徴

PLK4の分子構造を見ると、主に二つの機能的な領域から成り立っています。分子のN末端側にはキナーゼ活性を持つドメイン（12番目から284番目のアミノ酸残基）があり、ここでリン酸化反応が行われます。一方、C末端側には分子が細胞内の特定の場所に結合するための局在ドメイン（596番目から898番目のアミノ酸残基）が存在します。

PLK4は他のPolo様キナーゼファミリーのメンバーとは異なる特徴を持っています。多くのPolo様キナーゼはC末端に二つのPolo boxドメイン（PBD）を持つのに対し、PLK4はさらに三つ目のPBDを持っています。これらのPBDは、PLK4分子自身や他のタンパク質との結合に関与し、PLK4が適切な場所へ移動したり、分子が集まって機能を発揮したりする（オリゴマー化や標的化）のを助けます。また、PBDはPLK4が自分自身をリン酸化する反応（トランス自己リン酸化）も促進します。この自己リン酸化は、細胞周期において中心小体の複製が各周期で一度だけ正確に行われるように制限するメカニズムの一部として機能すると考えられています。

がん治療薬としての可能性

PLK4の酵素活性を特異的に阻害する薬剤は、がんの新しい治療法として注目されています。PLK4の機能ががんに深く関わっている可能性が示唆されているためです。いくつかのPLK4阻害剤が研究開発段階にあります。

R1530: この阻害剤は、有糸分裂の正確性を保証するチェックポイントキナーゼであるBubR1の量を減少させる作用を持ちます。その結果、細胞は異常な染色体数を持つ状態（多倍体化）になりやすく、がん細胞のゲノムが不安定化することで、化学療法に対する感受性が高まることが報告されています。興味深いことに、正常な細胞はR1530による多倍体化誘導に対して比較的抵抗性を示すとされています。

CFI-400945: この阻害剤は、乳がんや卵巣がんの動物モデルを用いた研究において、治療効果を示すことが確認されています。

* セントリノン（centrinone）: このPLK4阻害剤は、ヒトやその他の脊椎動物由来の細胞において、中心小体を枯渇させる効果があります。中心小体が失われると、細胞周期がG1期と呼ばれる段階で停止することが報告されており、この停止は細胞内のp53と呼ばれる重要なタンパク質に依存的であることが示されています。ケミカルジェネティクスという手法を用いたPLK4の機能制御によっても、このp53依存的な細胞周期停止が確認されており、PLK4の細胞周期制御における役割が裏付けられています。

また、PLK4は、悪性ラブドイド腫瘍や髄芽腫、さらには脳の他の胎児性腫瘍といった、進行の速い難治性のがんにおける治療標的としても研究者によって同定されており、その臨床応用への期待が高まっています。

相互作用と基質

PLK4は細胞内で様々なタンパク質と相互作用し、それらをリン酸化することでその機能を調節しています。これまでに、PLK4によってリン酸化される基質として、STIL、GCP6、HAND1、ECT2、FBXW5などが特定されています。さらに、PLK4自身も自分の分子内部や他のPLK4分子をリン酸化する自己リン酸化を行います。

特にPLK4の自己リン酸化は、この分子の安定性に関わる重要なプロセスです。自己リン酸化されたPLK4は、ユビキチンと呼ばれる小さなタンパク質が付加される印を受け取りやすくなり、その結果、細胞内のタンパク質分解システムであるプロテアソームによって分解される経路へと導かれます。このように自己リン酸化によって自身の量を調節することで、PLK4は細胞周期における精密な中心体数制御を可能にしていると考えられます。

また、PLK4はストラティフィンと呼ばれるタンパク質とも相互作用することが研究によって示されており、細胞内での多様なネットワークに関与していることが伺えます。

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