SCF複合体

SCF複合体

SCF複合体（Skp, Cullin, F-box containing complex）は、細胞内で重要な役割を果たす多タンパク質複合体であり、E3ユビキチンリガーゼとして機能します。その主要な役割は、特定のタンパク質にユビキチンという小さなタンパク質を結合させる「ユビキチン化」を触媒することです。このユビキチン化は、多くの場合、そのタンパク質が細胞内の分解装置である26Sプロテアソームによって分解されるためのシグナルとなります。特に、細胞周期の進行を調節するタンパク質のユビキチン化において、後期促進複合体（APC）と並んで極めて重要な働きを担っています。また、SCF複合体は細胞周期関連タンパク質以外にも、さまざまな種類のタンパク質を分解の標的とすることが知られています。

構成要素

SCF複合体は、いくつかの主要なサブユニットと、多様なF-boxタンパク質から構成されます。

F-boxタンパク質（FBP）: SCF複合体の基質特異性を決定づける鍵となる要素です。FBPはまず、SCF複合体とは独立して標的タンパク質に結合します。この結合は、標的タンパク質がリン酸化やグリコシル化などの翻訳後修飾を受けている場合に特異的に起こることが多いです。各FBP（例えばSkp2など）は、それぞれ特定の基質を認識します。標的タンパク質に結合した後、FBPはその名の由来であるF-boxモチーフを介して、SCF複合体のコア構成要素であるSkp1に結合します。これにより、標的タンパク質が機能的なE2ユビキチン結合酵素の近くに引き寄せられ、ユビキチン化が効率的に行われるようになります。FBPはまた、細胞周期の各段階におけるSCFの活性を調節するためにも不可欠です。SCF複合体の全体量は細胞周期を通じて比較的安定していますが、FBPがどの標的にどれくらい強く結合するかは、サイクリン-CDKによる標的タンパク質のリン酸化の度合いによって精密に制御されています。

Skp1: このタンパク質はアダプターとして機能し、F-boxタンパク質を認識してSCF複合体のコア部分に連結させる役割を担います。

Cullin（CUL1）: SCF複合体の構造的な骨格となる主要なサブユニットです。Skp1とRbx1という他のサブユニットを繋ぎ止める役割を担います。CullinとFBPの組み合わせは非常に多様であり、これにより約100種類もの異なる基質を認識するSCF型E3ユビキチンリガーゼが形成されます。

Rbx1: 小さな亜鉛結合性RINGフィンガードメインを持つサブユニットです。このドメインを介してE2ユビキチン結合酵素と結合します。Rbx1とE2酵素の結合は、E2酵素から標的タンパク質のリジン残基へユビキチンを効率的に転移させるために不可欠です。

発見の経緯

SCF複合体の存在が初めて示唆されたのは、出芽酵母を用いた遺伝学的スクリーニングの研究でした。細胞周期の進行に異常を示す温度感受性変異体、例えばcdc4, cdc34, cdc53などが特定されました。これらの変異体は、DNA複製ができない状態でG1期に停止し、通常とは異なる複数の出芽を示す特徴的な表現型を示しました。この異常は、S期への移行を阻害するSic1というタンパク質が分解されずに蓄積してしまうことが原因であることが明らかになりました。この発見は、細胞周期、特にG1期からS期への移行において、タンパク質の分解が非常に重要であることを明確に示しました。

その後、生化学的な解析により、Cdc34がE2酵素であることが確認され、さらにCdc34がSkp1、Cdc4、そして他のいくつかのタンパク質を含むE3ユビキチンリガーゼ複合体と物理的に結合することが発見されました。Skp1に結合するパートナーとして知られていたSkp2、サイクリンF、そして酵母のCdc4などが、約40アミノ酸からなる共通のモチーフを持つことが判明し、これがF-boxモチーフと命名されました。これらの知見に基づいて提唱された「F-box仮説」では、F-boxタンパク質が分解されるべき基質を選択的にリクルートし、Skp1がこのF-boxタンパク質と、ユビキチン化を担うコア複合体（CullinやRbx1を含む）を結びつける役割を担うと考えられました。

さらに、線虫を用いた遺伝学的研究などにより、SCF複合体の他の構成要素やその役割が詳細に解明されていきました。

細胞周期の調節における役割

真核生物の細胞周期は、サイクリンやCDKといったキープレーヤーの合成、分解、相互作用、そして翻訳後修飾によって厳密に制御されています。この複雑な制御システムにおいて、SCF複合体はAPC（後期促進複合体）と並んで、細胞周期チェックポイントの通過に不可欠な二大ユビキチンリガーゼです。APCが主に中期から後期への移行を制御するのに対し、SCF複合体は主にG1期からS期、そしてG2期からM期への移行に関わるタンパク質の分解を制御します。具体的には、SCFはG1/S期移行期における中心小体の複製制御などにも関与しています。

SCF複合体の活性自体も、翻訳後修飾などによって多様に制御されています。例えば、FBP自身がユビキチン化されて自己分解される機構は、SCF活性を抑制する一例です。

SCF複合体の標的となる細胞周期関連タンパク質は多数知られており、代表的なものとしては以下のようなものがあります。

サイクリンファミリータンパク質: サイクリンD、サイクリンEなど。
転写調節因子: Myc、E2f1、p130など。
サイクリン依存性キナーゼ阻害因子（CKI）: p27Kip1、p21、Wee1など。
中心小体タンパク質: Cep250、Nineinなど。

ヒトには約70種類ものFBPが存在し、その多くがSCF複合体の構成要素として細胞周期制御に関わっています。

Skp2は、p27Kip1やp21といったCKIを認識するFBPです。Skp2は、標的であるp27Kip1がサイクリンA/E-CDK2によってリン酸化され、さらにCks1というタンパク質と結合している場合にのみ、p27Kip1に効率よく結合できます。この結合が起こると、p27Kip1はG1期後半からS期にかけてユビキチン化され、分解されます。同様に、SCF-Skp2はp130もリン酸化依存的に分解へと導きます。

βTrCP（β-transducin repeat-containing protein）は、有糸分裂の初期にWee1や、APC-Cdh1の抑制因子であるEmi1を分解標的とするFBPです。βTrCPは、これらの基質がPlk1やサイクリンB-CDK1によってリン酸化された後に特異的に認識します。

Fbw7は、酵母のCdc4に対応するヒトのFBPであり、サイクリンE、Myc、Notch、c-Junといった重要なタンパク質を分解します。Fbw7は細胞周期を通じて安定しており、核に局在しています。Fbw7は、特に酵母のSic1（ヒトのp27に対応）が複数箇所リン酸化されている場合に、SCF-Fbw7によって分解へと導きます。Sic1の分解はS期への移行を促進します。Fbw7はいくつかの癌で機能が失われることが報告されており、がん抑制因子として機能することが示唆されています。

Fbxo4もまた、ヒトの癌においてがん抑制因子としての役割が示唆されているFBPです。SCF-Fbxo4はサイクリンD1の分解を制御することで、細胞周期の調節に関わっています。

サイクリンFは、筋萎縮性側索硬化症（ALS）や前頭側頭型認知症（FTD）といった神経変性疾患との関連が報告されているFBPです。サイクリンFのリン酸化を阻害する変異は、SCF-サイクリンFの活性を変化させ、これが神経細胞の変性に関わる下流のプロセスに影響を及ぼしていると考えられています。通常、サイクリンFはE2f1を分解の標的とします。

がんとの関連

SCF複合体の機能異常は、ヒトの多くのがんで観察されており、特に特定のFBPの過剰発現などが報告されています。SCF複合体は、その明確な活性部位を持つことから、がん治療薬の魅力的な標的としても注目されています。上述した多くのFBPは、がんの発生や進行に関与している可能性が指摘されています。

特定のSCF構成要素を標的とする薬剤開発も進められています。例えば、Skp2を標的としたアンチセンスオリゴヌクレオチドやsiRNAは研究段階にあり、予備的な研究では、Skp2の発現を低下させることで、メラノーマや肺がん、口腔がん、膠芽腫といった様々な種類のがん細胞の増殖が抑制されることが示されています。

また、βTrCPを標的とするsiRNAを用いた研究では、乳がんや子宮頸がん細胞において、既存の化学療法に対する感受性を高める効果が確認されています。

植物における役割

SCF複合体は動物だけでなく植物でも重要な役割を果たしており、特に植物ホルモンシグナル伝達において中心的な機能を担っています。

植物ホルモンの代表例であるオーキシンは、Tir1（Transport Inhibitor Response 1）というタンパク質に結合します。Tir1はAFB（Auxin Signaling F-box Protein）ファミリーに属するFBPであり、オーキシン受容体として機能します。オーキシンがTir1に結合すると、SCF-Tir1複合体はオーキシンシグナル伝達の抑制因子であるAUX/IAAリプレッサーに強く結合するようになります。これによりAUX/IAAリプレッサーがユビキチン化され分解されることで、普段抑制されていたオーキシン応答性遺伝子の転写が活性化され、様々なオーキシン応答が引き起こされます。

もう一つの植物ホルモンであるジャスモン酸も、同様にFBPであるCoi1というタンパク質に結合します。Coi1はジャスモン酸の受容体として働き、ジャスモン酸が結合したSCF-Coi1複合体は、ジャスモン酸応答を抑制するJAZ転写因子に結合し、これを分解へと導きます。JAZ転写因子の分解は、ジャスモン酸応答性遺伝子の転写を活性化し、様々なジャスモン酸応答（例えば防御応答など）が誘導されます。

このように、SCF複合体は、動物細胞の細胞周期調節にとどまらず、植物における重要なシグナル伝達経路においても、特異的な標的タンパク質の分解を介して生命現象を制御する、普遍的かつ多様な機能を持つ分子機構です。

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