TLR3

TLR3

TLR3は、Toll-like receptor 3（Toll様受容体-3）の略称で、自然免疫応答における病原体認識を担うToll様受容体ファミリーの一員です。主に細胞内のエンドソームに局在し、ウイルス由来の二重鎖RNA（dsRNA）を感知するセンサーとして機能します。dsRNAの認識は、強力な抗ウイルス作用を持つI型インターフェロンの産生を誘導し、ウイルス感染に対する初期防御に重要な役割を果たします。

蛋白質の機能

TLR3蛋白質は、樹状細胞や線維芽細胞など、体内の様々な細胞で広く発現しており、ヒト肺由来の細胞株MRC5や子宮頸がん由来のHeLa細胞でも発現が確認されています。

この蛋白質は、細胞内の小胞体や初期エンドソームに存在し、特に初期エンドソーム内でウイルス起源のRNAを認識すると考えられています。TLR3がウイルスRNAを検知すると、細胞質のアダプター分子TRIF/TICAM-1を活性化させます。TRIF/TICAM-1のN末端領域はインターフェロン産生に特に重要で、TRAF3分子を介してシグナルを下流へ伝達します。

シグナルはTRAF3からNAP1を経てTBK1へ伝わり、TBK1が転写因子IRF-3をリン酸化します。リン酸化されたIRF-3は二量体を形成し核内へ移行、インターフェロンベータ遺伝子のプロモーター領域に結合しその転写を活性化することで、インターフェロンベータ産生が誘導されます。

免疫応答における役割

TLR3は自然免疫系の重要な分子です。樹状細胞の中でも従来のcDCには発現しますが、ウイルス感染時に大量のI型インターフェロンを産生するpDCには発現しません。pDCでは主にTLR7がウイルスRNAを認識します。cDCの細胞質にはRIG-Iのような他のRNAセンサーも存在し、cDCにおけるTLR3の役割については一部で議論も存在します。

最近の研究では、TLR3が樹状細胞によるクロスプライミングに関与することが報告されています。クロスプライミングとは、樹状細胞が感染細胞などを取り込み、その抗原を利用して細胞傷害性T細胞（CTL）を活性化する仕組みです。TLR3がこの過程に関わることで、樹状細胞自身が感染しないウイルスであっても、感染細胞の貪食を通じて、効果的なCTL応答を誘導することが可能となります。

その他の機能

TLR3はウイルス感染防御だけでなく、日焼けにも関与しています。紫外線（UVB）を浴びた皮膚のケラチノサイトからは、変異した二重鎖マイクロRNAが放出されます。これが周囲の細胞にあるTLR3-TRIF経路によって認識されることで、炎症性サイトカインが産生され、日焼けに伴う皮膚の炎症が引き起こされます。

進化

日本のトラフグを含む硬骨魚類にもTLR3が存在し、二重鎖RNAを認識します。ホヤなどには見られず、脊椎動物亜門に特有の分子と考えられています。魚類のTLR3も、アダプター分子TICAM（TRIF）を介してI型インターフェロン産生を誘導するなど、哺乳類と類似したシグナル伝達経路を持ちます。

ヒトの病気との関連

西ナイル熱: マウスを用いた研究では、西ナイルウイルスの感染において、TLR3ノックアウトマウスの方が感染に抵抗性を示すことが報告されています。TLR3は西ナイル熱の症状を重篤化させる可能性が示唆されています。
ヘルペス脳炎: 一方で、ヘルペス脳炎患者さんではTLR3遺伝子に変異が見つかることがあります。この発見は、TLR3がヘルペス脳炎の発症を防御する役割を担う可能性を示唆しており、TLR3機能が病気の種類によって異なる影響を与えうることを示しています。

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