XIAP

XIAPとは

XIAPは「X連鎖性アポトーシス阻害タンパク質」（X-linked inhibitor of apoptosis）の略称であり、IAP3（inhibitor of apoptosis protein 3）やBIRC4（baculoviral IAP repeat-containing protein 4）としても知られています。このタンパク質は、細胞がプログラムされた自己破壊、すなわちアポトーシスと呼ばれるプロセスを停止させる働きを持ちます。ヒトにおいては、XIAPはX染色体上に存在するXIAP遺伝子によって合成されます。

XIAPはアポトーシス阻害因子（IAP）ファミリーに属するタンパク質群の一つです。IAPはもともとバキュロウイルスで初めて発見されましたが、XIAPはその哺乳類におけるホモログ（相同タンパク質）の一つにあたります。IAPファミリー内でも、XIAPはIAP1やIAP2ほど高い配列保存性を示さないため、かつてはIAP様タンパク質（IAP-like protein、ILP）とも呼ばれていました。現在までに同定されているヒトのIAPの中で、XIAPは最も強力なアポトーシス阻害作用を示すことが知られています。

発見の経緯

ヒトにおいてバキュロウイルスのIAPホモログとして最初に同定されたのはNAIP（Neuronal Apoptosis Inhibitory Protein）でした。研究者たちはNAIPの配列情報をもとに、特徴的なRINGフィンガードメインを持つ遺伝子配列をヒトのX染色体長腕のXq24-25領域で探索しました。その結果、PCR法とクローニング技術を駆使して、3つのBIR（baculoviral IAP repeat）ドメインと1つのRINGフィンガードメインからなるタンパク質をコードする遺伝子が発見され、これがX-linked Inhibitor of Apoptosis Protein、すなわちXIAPと名付けられました。XIAP遺伝子から転写されるmRNAは全長約9.0キロベース（kb）であり、その中の実際のタンパク質合成に関わる部分（オープンリーディングフレーム）は約1.8 kbの長さを持っています。XIAPのmRNAは、成熟した末梢リンパ球を除き、成人および胎児のほぼ全ての組織で確認されています。XIAPの発見と配列情報は、その後のIAPファミリーに属する他のタンパク質の同定にも貢献しました。

分子構造

XIAPタンパク質は、その機能に不可欠な複数の主要な構造エレメント（ドメイン）で構成されています。最も特徴的なのは約70アミノ酸残基からなるBIRドメインで、これは全てのIAPタンパク質に共通して見られる構造です。XIAPはN末端側にこのBIRドメインを3つ（BIR1、BIR2、BIR3）持ちます。これらに続いて、ユビキチン分子への結合を媒介するUBAドメインが存在します。そして、C末端にはRINGフィンガーと呼ばれる亜鉛結合ドメインが位置しており、これはE3ユビキチンリガーゼ活性に関与します。タンパク質全体としては、N末端から順にBIR1、BIR2、BIR3、UBA、RINGという配置をとっています。特に、BIR1ドメインとBIR2ドメインの間にはリンカー領域が存在し、この領域が特定のカスパーゼ分子と直接接触し、XIAPとカスパーゼ-7などの複合体を形成することが確認されています。細胞内の生理的条件下では、全長型のXIAPは溶液中で約114キロダルトン（kDa）のホモ二量体として存在すると推定されています。

生物学的機能

XIAPの主な機能は、ウイルス感染や過剰なカスパーゼ活性化など、様々な細胞死シグナルによって誘導されるアポトーシスを抑制することです。アポトーシスを実行する主要な酵素群であるカスパーゼに対し、XIAPは直接結合してその働きを阻害します。特に、アポトーシス実行の鍵となるカスパーゼ-3、カスパーゼ-7、そして開始因子であるカスパーゼ-9がXIAPの主要な標的となります。構造的には、XIAPのBIR2ドメインがカスパーゼ-3とカスパーゼ-7の活性を阻害する一方、BIR3ドメインはカスパーゼ-9に結合してその活性を抑え込みます。C末端のRINGドメインは、自身や結合したカスパーゼ-3、カスパーゼ-7に対してユビキチン分子を付加するE3ユビキチンリガーゼとしての活性を持ち、これによりこれらのタンパク質がプロテアソームによる分解へと導かれると考えられています。しかし、RINGフィンガーに影響を与える変異がアポトーシス抑制能に大きな影響を与えないという研究結果もあり、XIAPの機能にはBIRドメインによる直接的なカスパーゼ阻害がより重要であることが示唆されています。カスパーゼ-3や-7を阻害する際には、XIAPのBIR2ドメインがこれらの酵素の活性部位にある溝に結合し、本来アポトーシスを実行するために必要なたんぱく質基質がその部位にアクセスするのを物理的に妨げることで機能を発揮します。

また、アポトーシスはミトコンドリアの機能異常によって放出されるシトクロムcによって活性化されるカスパーゼ経路を介しても進行しますが、XIAP自体がシトクロムcに直接影響を与えることはないことが示されています。ヒトのIAPファミリーの中でも、XIAPはTNF-α、Fasリガンド、紫外光照射、遺伝毒性物質など、多様な刺激による細胞死を効果的に防ぐことができる点で際立った能力を持っています。

阻害メカニズム

XIAPによる強力なアポトーシス抑制作用は、細胞内の特定の分子によって負の調節を受けます。主要なXIAPの阻害因子として、ミトコンドリアに存在し、アポトーシスシグナルに応じて細胞質へ放出されるDIABLO（Smacとしても知られる）とHTRA2（Omi）が挙げられます。特にSmac/DIABLOは、放出後にXIAPに結合することで、XIAPがカスパーゼ分子に結合するのを妨げます。この結合の結果、XIAPによる抑制が解除され、カスパーゼが活性を取り戻してアポトーシスを進行させることが可能になります。Smac/DIABLOがXIAPに結合し、カスパーゼを解放するためには、これらの分子のN末端に存在する保存された特定の4つのアミノ酸からなるモチーフ（IAP結合モチーフ）が必須であることが明らかになっています。

臨床的重要性

XIAPの量的あるいは機能的な調節異常は、様々な疾患の発症や進行に関連することが知られています。例えば、がん、神経変性疾患、自己免疫疾患などがその例です。特定のがんにおいては、XIAPの発現レベルが上昇していることが報告されており、これが腫瘍細胞のアポトーシス耐性に関与し、予後不良のマーカーとして機能する可能性が示唆されています。肺がん細胞株を用いた研究では、XIAPの過剰発現がカスパーゼ活性を阻害するだけでなく、一部シトクロムcの活性化経路にも影響を与える可能性が示唆されています。また、前立腺がんにおいては、XIAPを含む複数のIAPが前立腺上皮細胞で過剰に発現しており、これらの細胞の生存を支えていると考えられています。このような状況から、がんの効果的な治療法として、XIAPだけでなく複数のIAPを同時に標的とする分子の開発が進められています。IAPファミリーがショウジョウバエからヒトに至るまで進化的に高度に保存されているという事実は、アポトーシスの適切な調節が生体にとって極めて重要な生物学的機能であることを示唆しています。

さらに、XIAP遺伝子自体の遺伝的な変異は、重症で難治性の炎症性腸疾患を引き起こすことが報告されています。また、この遺伝子の先天的な欠陥は、X連鎖リンパ増殖症候群2型（XLP2）と呼ばれる極めて稀な免疫不全疾患の原因となることも明らかになっています。これらの疾患におけるXIAPの機能喪失は、免疫細胞のアポトーシス調節不全や細胞死への異常な感受性に関連していると考えられています。

相互作用

XIAPは細胞内でその機能を遂行するために、Smac/DIABLOやカスパーゼ以外にも、様々なタンパク質や分子と相互作用することが報告されています。これらの相互作用は、XIAPの活性調節や細胞内局在、機能の多様性に関与していると考えられています。

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