エフリン
エフリンは、Eph受容体の働きを調整するリガンドとして機能する、膜結合性のタンパク質群です。Eph受容体は、細胞膜を貫通する受容体型チロシンキナーゼ（RTK）と呼ばれる酵素ファミリーの一員であり、特にRTKの中でも最も多くの種類を含むサブファミリーを構成しています。
エフリンとEph受容体は共に細胞膜に固定されており、両者が物理的に接触することで結合が成立します。この結合が引き金となり、細胞内でシグナル伝達経路が活性化されます。このシグナル伝達は、細胞が直接隣り合う場合にのみ起こるという特徴があります。
Eph/エフリンのシグナルは、胚が形作られる発生期において、細胞が適切な位置へ移動したり、特定の組織の境界が形成されたり、神経の軸索が標的まで誘導されたりするなど、多様な生命現象を制御しています。さらに、成体になってからも、神経細胞間の情報伝達効率の変化（長期増強）や、新しい血管が作られる過程（血管新生）、幹細胞が様々な種類の細胞へと変化する分化など、重要な生体機能の維持に貢献していることが近年明らかになっています。
エフリンリガンドは、その構造と細胞膜への結合の仕方によって、大きくエフリンAとエフリンBという二つのサブクラスに分けられます。エフリンAは、細胞膜にグリコシルホスファチジルイノシトール（GPI）という分子を介して固定されており、細胞の内側に伸びるドメイン（細胞質ドメイン）を持っていません。一方、エフリンBは、細胞膜を一度だけ貫通する構造を持ち、細胞の内側にはPDZ結合モチーフと呼ばれる短い配列を持っています。
これらのエフリンAおよびエフリンBをコードする遺伝子は、それぞれEFNAやEFNBといった名前で始まります。Eph受容体もまた、エフリンAまたはエフリンBのどちらと強く結合するかによって、EphAとEphBというサブクラスに分類されます。
ヒトにおいては、これまでに8種類のエフリンが確認されており、そのうち5種類（エフリンA1からA5）はエフリンAに属し、9種類あるEphA受容体（EphA1からA8、そしてA10）と相互作用します。残りの3種類（エフリンB1からB3）はエフリンBに属し、5種類のEphB受容体（EphB1からB4、そしてB6）と相互作用します。
一般的に、同じサブクラスに属するEph受容体とエフリンの間では高い親和性での結合が見られ、異なるサブクラス間での結合はほとんど観察されません。しかし、このサブクラス特異性にはわずかな例外も存在することが分かっており、例えばエフリンB3がEphA4に結合してこれを活性化したり、エフリンA5がEphB2に結合してこれを活性化したりする場合があることが示されています。
EphA受容体とエフリンAの間の相互作用は、通常高い親和性を持っています。その理由の一つとして、エフリンAが「鍵と鍵穴」のようにEphAに適合し、EphAの構造を大きく変化させることなく結合できるメカニズムが考えられています。これに対し、EphB受容体とエフリンBの間の相互作用は、一般的にEphA/エフリンAの相互作用よりも親和性が低い傾向があります。これは、エフリンBがEphBに結合する際に、EphBの構造がより大きく変化する必要がある「誘導適合」と呼ばれるメカニズムが用いられるためだと説明されています。
エフリンリガンドのユニークな性質の一つに、多くのエフリンが「逆行性シグナル」（reverse signal）を開始できる点があります。これは、Eph受容体を発現する細胞で活性化される通常の「順行性シグナル」（forward signal）とは異なります。逆行性シグナル伝達の具体的な仕組みはまだ完全に解明されていませんが、エフリンAとエフリンBのどちらも、対応するEph受容体を活性化する際とは異なる細胞応答を媒介することが示されています。例えば、エフリンA5は脊髄運動神経の成長円錐の拡大を促進し、エフリンB1は神経細胞の樹状突起にあるスパインと呼ばれる構造の成熟を促進することが実験で確認されています。
中枢神経系の発達過程において、Eph/エフリンのシグナル伝達は、様々な種類の神経軸索が目的の場所に正確に到達するために重要な役割を担います。軸索は、成長の先端にある成長円錐と呼ばれる構造を伸ばしながら移動しますが、Eph/エフリンシグナルは、この成長円錐の活動を抑制する能力によって軸索の動きを制御します。軸索の成長円錐がEphやエフリンを発現している細胞に接触すると、このシグナルが反発力を生み出し、軸索を遠ざけるように働くのです。
移動する軸索の成長円錐は、接触する細胞のEphやエフリンの単なる絶対量に応答するのではなく、Ephとエフリンの相対的な発現レベルの勾配に沿って応答します。その結果、特定のEphまたはエフリンを発現する軸索は、標的領域におけるEph/エフリンの発現勾配に従って、成長円錐の活動が完全に阻害されないような場所へと誘導されていくことが可能となります。
Ephとエフリンの結合は、しばしば成長円錐の活動低下や軸索の反発と関連していますが、成長円錐の生存や挙動は、Eph受容体からの順行性シグナルとエフリンリガンドからの逆行性シグナルが成長円錐に及ぼす影響のバランスによって決まることが最近の研究で示されています。
視覚システムにおいて、網膜から脳の視覚野（下等脊椎動物では視蓋と呼ばれる）に、網膜の空間情報が保たれたまま神経接続が形成される過程（レチノトピックマップ形成）は、Eph/エフリンシグナルの典型的な例です。網膜の神経節細胞（RGC）の軸索は、網膜から視覚野の特定の領域へと正確に誘導される必要がありますが、このプロセスは、網膜側のRGCと視覚野側の標的細胞の双方におけるEphとエフリンの発現勾配によって媒介されます。
例えば、視覚野の後部ではエフリンAの発現が高く、前部では低いという勾配があります。網膜の耳側領域にあるRGCは高レベルのEphA受容体を発現しており、これらの軸索はエフリンA濃度が高い領域から反発されるため、エフリンA濃度の低い視覚野の前部へと誘導されます。逆に、網膜の鼻側領域のRGCは低レベルのEphA受容体を発現しており、エフリンA濃度が高い視覚野後部への進入が許容されます。同様に、視覚野の内側-外側軸に沿ったエフリンB1の勾配によって、網膜の背側・腹側にあるEph発現RGCは、それぞれ外側・内側へと誘導されます。
エフリンは、正常な生理条件下だけでなく、がんや脳動静脈奇形のような病的な状態における新しい血管の形成（血管新生）を促進することが知られています。特に、エフリンB2とそれに対応するEphB4受容体は、血管を構成する内皮細胞が動脈または静脈のどちらになるかを決定する上で重要な役割を果たし、またVEGFシグナル伝達経路の働きを調整することで血管新生を制御しています。エフリンB2は、VEGF受容体（例えばVEGFR3）に対して、順行性および逆行性のシグナル伝達経路を介して影響を及ぼすと考えられています。さらに、エフリンB2はリンパ管の形成（リンパ管新生）にも関与し、培養されたリンパ管内皮細胞でVEGFR3の細胞内への取り込みを引き起こすことが示されています。
発生過程における血管新生でのエフリンの役割は比較的よく理解されていますが、腫瘍における血管新生での役割については、まだ解明されていない点が多くあります。エフリンA2を欠損させたマウスを用いた実験からは、エフリンA2が腫瘍血管新生における順行性シグナルに関与している可能性が示唆されています。しかし、このエフリンA2は発生期の血管奇形には関連しないようです。エフリンB2とEphB4もまた、発生期に加えて腫瘍血管新生に関与している可能性が指摘されていますが、その詳細なメカニズムはまだ不明確です。エフリンB2/EphB4ペアとエフリンB3/EphB1ペアは、血管新生だけでなく、血管が網状構造を作る脈管形成にもより大きく貢献している一方で、エフリンA1/EphA2ペアは主に血管新生に関与していると考えられています。
腸管の内部表面を覆う上皮細胞は、腸の壁にある陰窩と呼ばれる窪みで作られ、そこから絨毛と呼ばれる突起の先端に向かって常に移動しています。この細胞の安定かつ秩序正しい移動には、エフリンファミリータンパク質とEphBファミリー受容体との相互作用が不可欠です。腸陰窩の底部では、Wntタンパク質のシグナルがEphB受容体の発現を促進します。細胞が陰窩から表面に向かって移動するにつれて、EphB受容体の発現は低下し、逆にエフリンリガンドの発現は増加します。
この移動は、エフリンとEphB受容体の間の双方向シグナル伝達メカニズムによって引き起こされます。両者が結合すると、細胞骨格の一つであるアクチンのダイナミクスが調節され、細胞間に反発力が生じます。この反発によって細胞が移動し、相互作用が弱まると細胞はその場所に留まります。粘液を分泌する杯細胞や、栄養を吸収する上皮細胞は絨毛の先端へと移動しますが、抗菌物質などを分泌するパネート細胞だけは反対方向、つまり腸陰窩の底部へと移動し、そこで定着するという異なる挙動を示します。
Eph受容体を欠損させたマウスを用いた実験では、様々な細胞種の分布に異常が見られました。これは、Eph受容体が存在しない場合、エフリンリガンドだけでは細胞を適切な場所に配置するには不十分であることを示しています。最近の研究では、このエフリン-Eph間の相互作用が、大腸がんの発生を抑制する上で間接的な役割を果たしているという証拠も得られています。大腸がんの前段階である腺腫性ポリープは、通常エフリン-Eph相互作用によって制御されている上皮細胞が無秩序に増殖することで形成されると考えられています。APC遺伝子に変異を持つマウスを用いた研究では、エフリンBタンパク質が存在しない場合、EphB陽性の腫瘍細胞が際限なく増殖するのを防ぐメカニズムが失われることが示されています。
エフリンとEph受容体は共に細胞膜に固定されており、両者が物理的に接触することで結合が成立します。この結合が引き金となり、細胞内でシグナル伝達経路が活性化されます。このシグナル伝達は、細胞が直接隣り合う場合にのみ起こるという特徴があります。
Eph/エフリンのシグナルは、胚が形作られる発生期において、細胞が適切な位置へ移動したり、特定の組織の境界が形成されたり、神経の軸索が標的まで誘導されたりするなど、多様な生命現象を制御しています。さらに、成体になってからも、神経細胞間の情報伝達効率の変化（長期増強）や、新しい血管が作られる過程（血管新生）、幹細胞が様々な種類の細胞へと変化する分化など、重要な生体機能の維持に貢献していることが近年明らかになっています。
分類
エフリンリガンドは、その構造と細胞膜への結合の仕方によって、大きくエフリンAとエフリンBという二つのサブクラスに分けられます。エフリンAは、細胞膜にグリコシルホスファチジルイノシトール（GPI）という分子を介して固定されており、細胞の内側に伸びるドメイン（細胞質ドメイン）を持っていません。一方、エフリンBは、細胞膜を一度だけ貫通する構造を持ち、細胞の内側にはPDZ結合モチーフと呼ばれる短い配列を持っています。
これらのエフリンAおよびエフリンBをコードする遺伝子は、それぞれEFNAやEFNBといった名前で始まります。Eph受容体もまた、エフリンAまたはエフリンBのどちらと強く結合するかによって、EphAとEphBというサブクラスに分類されます。
ヒトにおいては、これまでに8種類のエフリンが確認されており、そのうち5種類（エフリンA1からA5）はエフリンAに属し、9種類あるEphA受容体（EphA1からA8、そしてA10）と相互作用します。残りの3種類（エフリンB1からB3）はエフリンBに属し、5種類のEphB受容体（EphB1からB4、そしてB6）と相互作用します。
一般的に、同じサブクラスに属するEph受容体とエフリンの間では高い親和性での結合が見られ、異なるサブクラス間での結合はほとんど観察されません。しかし、このサブクラス特異性にはわずかな例外も存在することが分かっており、例えばエフリンB3がEphA4に結合してこれを活性化したり、エフリンA5がEphB2に結合してこれを活性化したりする場合があることが示されています。
EphA受容体とエフリンAの間の相互作用は、通常高い親和性を持っています。その理由の一つとして、エフリンAが「鍵と鍵穴」のようにEphAに適合し、EphAの構造を大きく変化させることなく結合できるメカニズムが考えられています。これに対し、EphB受容体とエフリンBの間の相互作用は、一般的にEphA/エフリンAの相互作用よりも親和性が低い傾向があります。これは、エフリンBがEphBに結合する際に、EphBの構造がより大きく変化する必要がある「誘導適合」と呼ばれるメカニズムが用いられるためだと説明されています。
機能
逆行性シグナル伝達
エフリンリガンドのユニークな性質の一つに、多くのエフリンが「逆行性シグナル」（reverse signal）を開始できる点があります。これは、Eph受容体を発現する細胞で活性化される通常の「順行性シグナル」（forward signal）とは異なります。逆行性シグナル伝達の具体的な仕組みはまだ完全に解明されていませんが、エフリンAとエフリンBのどちらも、対応するEph受容体を活性化する際とは異なる細胞応答を媒介することが示されています。例えば、エフリンA5は脊髄運動神経の成長円錐の拡大を促進し、エフリンB1は神経細胞の樹状突起にあるスパインと呼ばれる構造の成熟を促進することが実験で確認されています。
軸索誘導
中枢神経系の発達過程において、Eph/エフリンのシグナル伝達は、様々な種類の神経軸索が目的の場所に正確に到達するために重要な役割を担います。軸索は、成長の先端にある成長円錐と呼ばれる構造を伸ばしながら移動しますが、Eph/エフリンシグナルは、この成長円錐の活動を抑制する能力によって軸索の動きを制御します。軸索の成長円錐がEphやエフリンを発現している細胞に接触すると、このシグナルが反発力を生み出し、軸索を遠ざけるように働くのです。
移動する軸索の成長円錐は、接触する細胞のEphやエフリンの単なる絶対量に応答するのではなく、Ephとエフリンの相対的な発現レベルの勾配に沿って応答します。その結果、特定のEphまたはエフリンを発現する軸索は、標的領域におけるEph/エフリンの発現勾配に従って、成長円錐の活動が完全に阻害されないような場所へと誘導されていくことが可能となります。
Ephとエフリンの結合は、しばしば成長円錐の活動低下や軸索の反発と関連していますが、成長円錐の生存や挙動は、Eph受容体からの順行性シグナルとエフリンリガンドからの逆行性シグナルが成長円錐に及ぼす影響のバランスによって決まることが最近の研究で示されています。
レチノトピックマッピング
視覚システムにおいて、網膜から脳の視覚野（下等脊椎動物では視蓋と呼ばれる）に、網膜の空間情報が保たれたまま神経接続が形成される過程（レチノトピックマップ形成）は、Eph/エフリンシグナルの典型的な例です。網膜の神経節細胞（RGC）の軸索は、網膜から視覚野の特定の領域へと正確に誘導される必要がありますが、このプロセスは、網膜側のRGCと視覚野側の標的細胞の双方におけるEphとエフリンの発現勾配によって媒介されます。
例えば、視覚野の後部ではエフリンAの発現が高く、前部では低いという勾配があります。網膜の耳側領域にあるRGCは高レベルのEphA受容体を発現しており、これらの軸索はエフリンA濃度が高い領域から反発されるため、エフリンA濃度の低い視覚野の前部へと誘導されます。逆に、網膜の鼻側領域のRGCは低レベルのEphA受容体を発現しており、エフリンA濃度が高い視覚野後部への進入が許容されます。同様に、視覚野の内側-外側軸に沿ったエフリンB1の勾配によって、網膜の背側・腹側にあるEph発現RGCは、それぞれ外側・内側へと誘導されます。
血管新生
エフリンは、正常な生理条件下だけでなく、がんや脳動静脈奇形のような病的な状態における新しい血管の形成（血管新生）を促進することが知られています。特に、エフリンB2とそれに対応するEphB4受容体は、血管を構成する内皮細胞が動脈または静脈のどちらになるかを決定する上で重要な役割を果たし、またVEGFシグナル伝達経路の働きを調整することで血管新生を制御しています。エフリンB2は、VEGF受容体（例えばVEGFR3）に対して、順行性および逆行性のシグナル伝達経路を介して影響を及ぼすと考えられています。さらに、エフリンB2はリンパ管の形成（リンパ管新生）にも関与し、培養されたリンパ管内皮細胞でVEGFR3の細胞内への取り込みを引き起こすことが示されています。
発生過程における血管新生でのエフリンの役割は比較的よく理解されていますが、腫瘍における血管新生での役割については、まだ解明されていない点が多くあります。エフリンA2を欠損させたマウスを用いた実験からは、エフリンA2が腫瘍血管新生における順行性シグナルに関与している可能性が示唆されています。しかし、このエフリンA2は発生期の血管奇形には関連しないようです。エフリンB2とEphB4もまた、発生期に加えて腫瘍血管新生に関与している可能性が指摘されていますが、その詳細なメカニズムはまだ不明確です。エフリンB2/EphB4ペアとエフリンB3/EphB1ペアは、血管新生だけでなく、血管が網状構造を作る脈管形成にもより大きく貢献している一方で、エフリンA1/EphA2ペアは主に血管新生に関与していると考えられています。
腸管上皮細胞の移動因子
腸管の内部表面を覆う上皮細胞は、腸の壁にある陰窩と呼ばれる窪みで作られ、そこから絨毛と呼ばれる突起の先端に向かって常に移動しています。この細胞の安定かつ秩序正しい移動には、エフリンファミリータンパク質とEphBファミリー受容体との相互作用が不可欠です。腸陰窩の底部では、Wntタンパク質のシグナルがEphB受容体の発現を促進します。細胞が陰窩から表面に向かって移動するにつれて、EphB受容体の発現は低下し、逆にエフリンリガンドの発現は増加します。
この移動は、エフリンとEphB受容体の間の双方向シグナル伝達メカニズムによって引き起こされます。両者が結合すると、細胞骨格の一つであるアクチンのダイナミクスが調節され、細胞間に反発力が生じます。この反発によって細胞が移動し、相互作用が弱まると細胞はその場所に留まります。粘液を分泌する杯細胞や、栄養を吸収する上皮細胞は絨毛の先端へと移動しますが、抗菌物質などを分泌するパネート細胞だけは反対方向、つまり腸陰窩の底部へと移動し、そこで定着するという異なる挙動を示します。
Eph受容体を欠損させたマウスを用いた実験では、様々な細胞種の分布に異常が見られました。これは、Eph受容体が存在しない場合、エフリンリガンドだけでは細胞を適切な場所に配置するには不十分であることを示しています。最近の研究では、このエフリン-Eph間の相互作用が、大腸がんの発生を抑制する上で間接的な役割を果たしているという証拠も得られています。大腸がんの前段階である腺腫性ポリープは、通常エフリン-Eph相互作用によって制御されている上皮細胞が無秩序に増殖することで形成されると考えられています。APC遺伝子に変異を持つマウスを用いた研究では、エフリンBタンパク質が存在しない場合、EphB陽性の腫瘍細胞が際限なく増殖するのを防ぐメカニズムが失われることが示されています。
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