カテプシン

カテプシン（英: cathepsin）は、動物界を含む幅広い生物種に存在するタンパク質分解酵素（プロテアーゼ）の総称です。この酵素ファミリーには、現在までに10種類を超えるメンバーが確認されており、それぞれが独自の構造と機能を持っています。

多様なメンバーとその分類

カテプシンファミリーを構成する個々のメンバーは、触媒部位のアミノ酸の種類によってシステインプロテアーゼ、セリンプロテアーゼ、アスパラギン酸プロテアーゼに分類されます。ファミリーの大部分を占めるのはシステインプロテアーゼであり、他にセリンプロテアーゼやアスパラギン酸プロテアーゼのメンバーも存在します。例えば、カテプシンB、C、F、H、K、L1、O、S、V、W、Zなどがシステインプロテアーゼ、カテプシンAやGがセリンプロテアーゼ、カテプシンDやEがアスパラギン酸プロテアーゼに分類されます。

細胞内外での機能

多くのカテプシンは、細胞内のリソソームと呼ばれる細胞小器官に局在しており、酸性の環境下で最も高い活性を示します。リソソーム内で機能するカテプシンは、細胞に取り込まれた異物や老朽化した細胞内成分の分解、不要になったタンパク質の代謝などに重要な役割を果たしています。これにより、細胞は内部環境を清浄に保ち、正常な機能を維持しています。その一方で、カテプシンKのような一部のメンバーは細胞外でも機能することが知られています。カテプシンKは特に骨を分解する細胞である破骨細胞から分泌され、骨基質の主要なタンパク質成分であるコラーゲンを分解することで、骨吸収という生理的な骨リモデリング過程に深く関わっています。このように、カテプシンは細胞の生存、増殖、分化、そして死滅といった細胞のターンオーバーサイクル全体において、不可欠な酵素として機能しています。

臨床的意義と疾患との関連

カテプシンの機能異常や発現量の変化は、多岐にわたるヒトの疾患に関与していることが示唆されています。特にシステインプロテアーゼに属するカテプシンは、疾患治療薬の標的としても活発に研究されています。

カテプシンは、がんの進行に関わる重要な因子の一つです。例えば、カテプシンDは細胞の増殖を促進したり、ケモカインの分解を通じて免疫細胞の機能を抑制したりすることで、腫瘍の増殖や免疫回避に関与することが報告されています。また、カテプシンBやLは、細胞外マトリックスを分解する能力を持つことから、がん細胞の周囲組織への浸潤や遠隔臓器への転移を促進する役割を担っていると考えられています。

がん以外にも、カテプシンは様々な病態との関連が指摘されています。脳卒中や外傷性脳損傷といった急性期の中枢神経系障害、アルツハイマー病のような神経変性疾患の病態進行への関与が研究されています。また、関節炎における組織破壊や、エボラ出血熱においてウイルスが宿主細胞に侵入するプロセスにも関わることが知られています（特にカテプシンBとL）。慢性閉塞性肺疾患（COPD）や慢性歯周炎といった炎症性疾患、膵炎、さらには円錐角膜、網膜剥離、加齢黄斑変性、緑内障といった眼科疾患など、その関連性は広範にわたります。

主要なカテプシンの機能と疾患

カテプシンA: セリンプロテアーゼであり、特定の糖タンパク質の分解に関与します。その機能不全は、ライソゾーム病の一つであるガラクトシアリドーシスの原因となります。また、メラノーマの転移巣や筋ジストロフィーの罹患筋で活性上昇が報告されています。
カテプシンB: システインプロテアーゼです。アミロイドβ前駆体タンパク質を切断し、アルツハイマー病の原因とされるアミロイドβの産生に関与している可能性が示唆されています。食道腺癌を含む様々な腫瘍で高発現が認められ、腫瘍の進行との関連が指摘されています。
カテプシンD: アスパラギン酸プロテアーゼであり、フィブロネクチンやラミニンなど多様な基質を分解します。他のリソソームカテプシンと異なり、中性付近のpHでも一定の活性を持つことが特徴です。腫瘍細胞での高発現は、腫瘍の浸潤能力の高さと関連することが報告されています。
カテプシンK: システインプロテアーゼであり、哺乳類においてコラーゲンを最も強力に分解する酵素の一つです。骨粗鬆症において骨量低下と骨折リスク増加に関わる重要な因子であり、破骨細胞が骨吸収のために分泌します。また、他のカテプシンと共にがんの転移における細胞外マトリックス分解にも関与します。さらに、アテローム性動脈硬化病変の形成抑制や関節炎への関与も示されています。
* カテプシンV: ヒトにおいてはシステインプロテアーゼであるカテプシンV（マウスのカテプシンLに相同）は、脂肪細胞の分化（アディポジェネシス）や糖代謝異常との関連が研究されています。フィブロネクチン、インスリン受容体、IGF-1受容体などを分解する能力を持ち、カテプシンVが欠損したマウスでは脂肪組織が少なく、血糖値やインスリン濃度が低いことが観察されています。

カテプシン阻害剤の開発

多様な疾患に関与していることから、カテプシンは創薬標的として注目されています。特にシステインプロテアーゼ型カテプシンを標的とした薬剤開発が盛んに行われています。骨粗鬆症や関節炎、慢性疼痛などを対象としたカテプシンKやSの阻害剤は臨床試験段階に進んだものもありますが、有害事象のために試験中止に至った例が複数存在します。一方で、2022年にはカテプシンL阻害剤であるオルゴトレルビルがCOVID-19治療薬としての臨床試験開始承認を得るなど、新たな疾患への応用も試みられています。

研究手法：カテプシンザイモグラフィー

カテプシンの活性を検出・解析するための重要な手法の一つに、カテプシンザイモグラフィーがあります。これは、ゲル電気泳動のゲル中にカテプシンの基質であるゼラチンを共重合させておく方法です。タンパク質サンプルを電気泳動した後、ゲルを酵素が活性を取り戻せる緩衝液に浸し、さらに特定のpHの活性化緩衝液中でインキュベートします。この間に、ゲル中で分離されたカテプシンは基質であるゼラチンを分解します。その後、ゲルを染色すると、ゼラチンが残っている部分は染色されますが、カテプシンによって分解された部分は染色されずに透明なバンドとして可視化されます。この白いバンドの位置（泳動度）や濃さから、存在するカテプシンの種類や活性を知ることができます。異なるカテプシンには最適なpHが異なるため、活性化緩衝液のpHを変えることで、特定のカテプシンを選択的に検出することも可能です。この手法は、微量の成熟カテプシン活性を検出できる感度の高い方法です。

カテプシンは、基礎的な細胞機能から多様な疾患の病態まで幅広く関与する重要な酵素ファミリーであり、その研究は現在も活発に進められています。

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