キモトリプシン

キモトリプシン（chymotrypsin）は、タンパク質分解酵素であるプロテアーゼの一種で、特にエンドペプチダーゼに分類されます。生体内では主に膵臓で産生され、膵液に含まれて消化過程で重要な役割を果たします。化学的にはセリンプロテアーゼファミリーに属しており、酵素反応の活性中心に特定のセリン残基を持つことが特徴です。

生成と活性化

キモトリプシンは、膵臓から直接活性型として分泌されるのではなく、不活性な前駆体であるキモトリプシノーゲンとして放出されます。消化管内に移行した後、他の酵素によって限定的なタンパク質分解を受け、活性型へと変換されます。具体的には、十二指腸に存在するエンテロキナーゼや、同じく膵液に含まれるトリプシンの作用により、キモトリプシノーゲン中の特定の部位が切断されます。まずトリプシンによってアルギニン15番とイソロイシン16番の間の結合が切断され、π-キモトリプシンと呼ばれる中間体が生成します。さらに、π-キモトリプシンが自身の他の部位を限定的に分解（自己消化）することで、最終的に最も安定で完全に活性化された形態であるα-キモトリプシンへと成熟します。

構造と基質特異性

キモトリプシンは、主に芳香族アミノ酸（トリプトファン、チロシン、フェニルアラニンなど）や、一部の疎水性アミノ酸（ロイシンなど）のカルボキシル基側にあるペプチド結合を選択的に加水分解する特異性を持っています。この基質特異性は、酵素の立体構造に由来します。キモトリプシンの活性中心の近傍には、比較的広い疎水性を持つポケット構造が存在します。このポケットに基質となるタンパク質鎖中の芳香族アミノ酸などの大きな疎水性側鎖が収まることで、基質が安定に結合し、効率的な触媒反応が可能となります。

酵素反応メカニズム

セリンプロテアーゼであるキモトリプシンの触媒機構は、触媒三残基と呼ばれるアスパラギン酸102番、ヒスチジン57番、セリン195番の協調的な働きに依存しています。反応は概ね以下のステップで進行します。

1. 基質のカルボニル炭素に対する求核攻撃：活性中心のセリン195番は、アスパラギン酸とヒスチジンによってプロトンが引き抜かれ、強力な求核剤となります。この活性化されたセリンの酸素原子が、基質タンパク質の切断部位にあるペプチド結合のカルボニル炭素を攻撃します。
2. 四面体中間体の形成：求核攻撃により、不安定な四面体付加中間体が形成されます。この中間体の酸素陰イオンは、酵素の「オキシアニオンホール」と呼ばれる部位で水素結合により安定化されます。
3. アシル酵素複合体の形成：四面体中間体は崩壊し、ペプチド結合が切断されます。アミノ末端側の断片は酵素から遊離し、カルボキシル末端側の断片はセリン195番と共有結合したアシル酵素複合体として一時的に酵素上に残ります。
4. 水の攻撃：ヒスチジン57番によって活性化された水分子が、アシル酵素複合体のアシル基のカルボニル炭素を攻撃します。
5. 第二の四面体中間体と脱アシル化：再び四面体中間体が形成されます。これもオキシアニオンホールで安定化された後、崩壊してセリン195番からアシル基が遊離し、酵素が元の状態に戻ります。
6. 生成物の遊離：カルボキシル末端側の断片が酵素から遊離し、反応が完了します。

この反応過程は、初期の爆発的な段階とそれに続く定常的な段階という二相性を示すことが、酵素反応速度論的研究（特に合成基質を用いた分析）から明らかになっています。これはピンポン機構とも呼ばれ、基質が結合して生成物が遊離し、次に別の基質（この場合は水）が結合して別の生成物が遊離するという、酵素が中間体（アシル酵素複合体）を経て働く典型的な例です。

ヒト体内におけるキモトリプシンの至適pHは、消化管の環境に合わせて弱アルカリ性（pH 8〜9程度）です。

遺伝子

ヒトのキモトリプシンをコードする遺伝子である`CTRB`は、第16染色体のq23-q24.1領域に位置しています。

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