ニラパリブ
ニラパリブとは
ニラパリブ（一般名：ニラパリブ、開発コード：MK-4827）は、武田薬品工業から「ゼジューラ」という製品名で販売されている経口の分子標的薬です。主に上皮性卵巣がん、卵管がん、および原発性腹膜がんの治療に使用されます。この薬は、特定のタンパク質の働きを妨げることで抗腫瘍効果を発揮し、特にがん細胞のDNA修復機能を標的とします。類似薬であるオラパリブはBRCA遺伝子の変異がある患者さんに主に用いられるのに対し、ニラパリブはBRCA遺伝子に変異があるかどうかにかかわらず使用できる点が特徴です。
ニラパリブは、米国および欧州連合（EU）で2017年に承認され、日本では2020年に承認されました。
効能・効果
ニラパリブの承認されている効能・効果は国によって若干異なりますが、主な用途はがんの維持療法です。
日本での承認:
卵巣がんに対する初回化学療法を終えた後の維持療法
白金製剤による化学療法に感受性を示す再発卵巣がん患者さんへの維持療法
白金製剤に感受性を示し、かつ相同組換え修復機能に欠損（HRD）がある再発卵巣がん患者さんへの治療
米国での承認:
白金製剤を用いた化学療法により完全奏効または部分奏効が得られた、再発性の上皮性卵巣がん、卵管がん、または原発性腹膜がんの成人患者さんに対する維持療法として、2017年3月に承認されました。その後、2019年10月には、3回以上の前治療を受けた進行性の卵巣がん、卵管がん、原発性腹膜がんで、相同組換え修復機能に欠損（HRD）がある患者さんへの適応が拡大されました。HRDは、最後の白金製剤による治療に反応後6ヶ月以上経過して病状が進行した場合に、BRCA遺伝子の変異や欠失、あるいはゲノム不安定性によって定義されます。さらに2020年4月には、白金製剤を用いた初回化学療法で奏効した進行性の卵巣がん、卵管がん、原発性腹膜がんの成人患者さんに対する維持療法としても承認されました。
欧州連合（EU）での承認:
2017年11月に承認されました。進行した上皮性卵巣がん（FIGOステージIIIおよびIV）、卵管がん、原発性腹膜がんの成人女性のうち、以下のいずれかに該当する患者さんの維持療法として使用されます。
新たに進行がんとして診断され、白金製剤による初回化学療法で腫瘍が縮小または消失した患者さん
過去に白金製剤による化学療法で奏効（腫瘍の縮小または消失）した後に再発した患者さん
作用機序
ニラパリブは、ポリ（ADP-リボース）ポリメラーゼ（PARP）という酵素、特にPARP1およびPARP2の働きを阻害する薬剤です。PARPは、DNAに生じた一本鎖の損傷を修復する上で重要な役割を果たしています。DNAの複製が始まるまでにこの損傷が修復されないと、複製時に二本鎖の切断を引き起こす可能性があります。
一方、BRCA1、BRCA2、PALB2といったタンパク質は、DNAの二本鎖切断を正確に修復するための相同組換え修復（HRR）経路において中心的な役割を担っています。これらの遺伝子に変異がある場合、HRR経路が機能せず、DNAの損傷をうまく修復できません。PARP阻害剤は、PARPの働きを妨げることで一本鎖切断の修復を阻害し、さらにPARPタンパク質を損傷部位のDNA上に「捕捉」します。これにより、複製フォーク（DNA複製が行われる場所）が停滞し、二本鎖切断が多発します。
BRCA遺伝子に変異がある、あるいはHRR機能が低下しているがん細胞では、これらの二本鎖切断を効率的に修復できないため、蓄積したDNA損傷が原因で細胞死に至ります。これは「合成致死」と呼ばれるメカニズムです。正常な細胞は、がん細胞ほど頻繁に分裂しない上、通常は機能的なHRR経路を持っているため、PARP阻害による影響を受けにくく、生存することができます。
薬物動態
ニラパリブを経口で投与すると、約73%が消化管から吸収され、投与後約3時間で血中濃度が最高値に達します。食事の影響はほとんど受けません。血中では約83%が血漿タンパク質と結合します。主にカルボキシルエステラーゼという酵素によって不活性な代謝物（カルボン酸誘導体M1）に変換され、さらにグルクロン酸抱合を受けます。血中からの消失半減期は平均約36時間です。投与された量の約47.5%が尿中に、約38.8%が糞中に排泄されます。未変化体のまま尿中に11%、糞中に19%が排泄されます。
相互作用
ニラパリブと他の薬剤との薬物相互作用に関する詳細な臨床研究は行われていません。しかし、in vitro（試験管内）での検討では、ニラパリブおよびその主要代謝物M1は、薬剤代謝に関わる主要な肝酵素（シトクロムP450など）や、薬剤輸送に関わる重要なトランスポーター（P糖タンパク質、BCRPなど）に対して、臨床的に意味のある影響を与えないことが示されています。このことから、他の薬剤との相互作用の可能性は低いと考えられています。
副作用
ニラパリブの投与中に発生する可能性のある副作用には、以下のようなものがあります。
重大な副作用:
骨髄抑制（非常に高頻度で発生し、重篤化することがあります。臨床試験では78.8%に確認され、うち血小板減少62.0%、貧血55.1%、好中球減少21.2%、白血球減少8.5%などが報告されています。重篤な骨髄抑制の頻度は血小板減少29%、貧血25%、好中球減少20%でした。発熱性好中球減少症や汎血球減少症なども稀に報告されています。）
高血圧（9.8%、高血圧クリーゼ0.2%）
可逆性後白質脳症症候群（頻度不明）
間質性肺疾患（0.6%、肺臓炎や間質性肺炎など）
その他の一般的な副作用（10%以上に報告）:
頭痛
不眠症
悪心（吐き気、59.1%）
便秘（24.2%）
嘔吐（20.0%）
食欲不振
下痢
疲労（33.2%）
無力症（全身倦怠感など）
長期投与試験では、副作用のために15%の患者さんがニラパリブの投与を継続できなくなりました。
研究と開発
2012年に行われた細胞株を用いた研究では、PARP阻害剤の細胞毒性は、酵素活性の阻害だけでなく、損傷DNA上へのPARPタンパク質の捕捉によってもたらされることが示唆されました。このPARP捕捉作用の強さは、ニラパリブが他のPARP阻害剤（オラパリブやベリパリブ）よりも強いことが明らかになりました。
主要な臨床試験では、ニラパリブが卵巣がん患者さんの無増悪生存期間（PFS、病状が悪化するまでの期間）を統計学的に有意に延長することが示されました。BRCA遺伝子に変異がある患者さんでは、ニラパリブ群のPFS中央値が21.0ヶ月であったのに対し、プラセボ群では5.5ヶ月でした。また、BRCA遺伝子に変異がない患者さんにおいても、ニラパリブ群のPFS中央値は9.3ヶ月であり、プラセボ群の3.9ヶ月と比較して有意な延長が認められました。これらの結果が、BRCA変異の有無にかかわらずニラパリブが使用できる根拠の一つとなっています。
ニラパリブ（一般名：ニラパリブ、開発コード：MK-4827）は、武田薬品工業から「ゼジューラ」という製品名で販売されている経口の分子標的薬です。主に上皮性卵巣がん、卵管がん、および原発性腹膜がんの治療に使用されます。この薬は、特定のタンパク質の働きを妨げることで抗腫瘍効果を発揮し、特にがん細胞のDNA修復機能を標的とします。類似薬であるオラパリブはBRCA遺伝子の変異がある患者さんに主に用いられるのに対し、ニラパリブはBRCA遺伝子に変異があるかどうかにかかわらず使用できる点が特徴です。
ニラパリブは、米国および欧州連合（EU）で2017年に承認され、日本では2020年に承認されました。
効能・効果
ニラパリブの承認されている効能・効果は国によって若干異なりますが、主な用途はがんの維持療法です。
日本での承認:
卵巣がんに対する初回化学療法を終えた後の維持療法
白金製剤による化学療法に感受性を示す再発卵巣がん患者さんへの維持療法
白金製剤に感受性を示し、かつ相同組換え修復機能に欠損（HRD）がある再発卵巣がん患者さんへの治療
米国での承認:
白金製剤を用いた化学療法により完全奏効または部分奏効が得られた、再発性の上皮性卵巣がん、卵管がん、または原発性腹膜がんの成人患者さんに対する維持療法として、2017年3月に承認されました。その後、2019年10月には、3回以上の前治療を受けた進行性の卵巣がん、卵管がん、原発性腹膜がんで、相同組換え修復機能に欠損（HRD）がある患者さんへの適応が拡大されました。HRDは、最後の白金製剤による治療に反応後6ヶ月以上経過して病状が進行した場合に、BRCA遺伝子の変異や欠失、あるいはゲノム不安定性によって定義されます。さらに2020年4月には、白金製剤を用いた初回化学療法で奏効した進行性の卵巣がん、卵管がん、原発性腹膜がんの成人患者さんに対する維持療法としても承認されました。
欧州連合（EU）での承認:
2017年11月に承認されました。進行した上皮性卵巣がん（FIGOステージIIIおよびIV）、卵管がん、原発性腹膜がんの成人女性のうち、以下のいずれかに該当する患者さんの維持療法として使用されます。
新たに進行がんとして診断され、白金製剤による初回化学療法で腫瘍が縮小または消失した患者さん
過去に白金製剤による化学療法で奏効（腫瘍の縮小または消失）した後に再発した患者さん
作用機序
ニラパリブは、ポリ（ADP-リボース）ポリメラーゼ（PARP）という酵素、特にPARP1およびPARP2の働きを阻害する薬剤です。PARPは、DNAに生じた一本鎖の損傷を修復する上で重要な役割を果たしています。DNAの複製が始まるまでにこの損傷が修復されないと、複製時に二本鎖の切断を引き起こす可能性があります。
一方、BRCA1、BRCA2、PALB2といったタンパク質は、DNAの二本鎖切断を正確に修復するための相同組換え修復（HRR）経路において中心的な役割を担っています。これらの遺伝子に変異がある場合、HRR経路が機能せず、DNAの損傷をうまく修復できません。PARP阻害剤は、PARPの働きを妨げることで一本鎖切断の修復を阻害し、さらにPARPタンパク質を損傷部位のDNA上に「捕捉」します。これにより、複製フォーク（DNA複製が行われる場所）が停滞し、二本鎖切断が多発します。
BRCA遺伝子に変異がある、あるいはHRR機能が低下しているがん細胞では、これらの二本鎖切断を効率的に修復できないため、蓄積したDNA損傷が原因で細胞死に至ります。これは「合成致死」と呼ばれるメカニズムです。正常な細胞は、がん細胞ほど頻繁に分裂しない上、通常は機能的なHRR経路を持っているため、PARP阻害による影響を受けにくく、生存することができます。
薬物動態
ニラパリブを経口で投与すると、約73%が消化管から吸収され、投与後約3時間で血中濃度が最高値に達します。食事の影響はほとんど受けません。血中では約83%が血漿タンパク質と結合します。主にカルボキシルエステラーゼという酵素によって不活性な代謝物（カルボン酸誘導体M1）に変換され、さらにグルクロン酸抱合を受けます。血中からの消失半減期は平均約36時間です。投与された量の約47.5%が尿中に、約38.8%が糞中に排泄されます。未変化体のまま尿中に11%、糞中に19%が排泄されます。
相互作用
ニラパリブと他の薬剤との薬物相互作用に関する詳細な臨床研究は行われていません。しかし、in vitro（試験管内）での検討では、ニラパリブおよびその主要代謝物M1は、薬剤代謝に関わる主要な肝酵素（シトクロムP450など）や、薬剤輸送に関わる重要なトランスポーター（P糖タンパク質、BCRPなど）に対して、臨床的に意味のある影響を与えないことが示されています。このことから、他の薬剤との相互作用の可能性は低いと考えられています。
副作用
ニラパリブの投与中に発生する可能性のある副作用には、以下のようなものがあります。
重大な副作用:
骨髄抑制（非常に高頻度で発生し、重篤化することがあります。臨床試験では78.8%に確認され、うち血小板減少62.0%、貧血55.1%、好中球減少21.2%、白血球減少8.5%などが報告されています。重篤な骨髄抑制の頻度は血小板減少29%、貧血25%、好中球減少20%でした。発熱性好中球減少症や汎血球減少症なども稀に報告されています。）
高血圧（9.8%、高血圧クリーゼ0.2%）
可逆性後白質脳症症候群（頻度不明）
間質性肺疾患（0.6%、肺臓炎や間質性肺炎など）
その他の一般的な副作用（10%以上に報告）:
頭痛
不眠症
悪心（吐き気、59.1%）
便秘（24.2%）
嘔吐（20.0%）
食欲不振
下痢
疲労（33.2%）
無力症（全身倦怠感など）
長期投与試験では、副作用のために15%の患者さんがニラパリブの投与を継続できなくなりました。
研究と開発
2012年に行われた細胞株を用いた研究では、PARP阻害剤の細胞毒性は、酵素活性の阻害だけでなく、損傷DNA上へのPARPタンパク質の捕捉によってもたらされることが示唆されました。このPARP捕捉作用の強さは、ニラパリブが他のPARP阻害剤（オラパリブやベリパリブ）よりも強いことが明らかになりました。
主要な臨床試験では、ニラパリブが卵巣がん患者さんの無増悪生存期間（PFS、病状が悪化するまでの期間）を統計学的に有意に延長することが示されました。BRCA遺伝子に変異がある患者さんでは、ニラパリブ群のPFS中央値が21.0ヶ月であったのに対し、プラセボ群では5.5ヶ月でした。また、BRCA遺伝子に変異がない患者さんにおいても、ニラパリブ群のPFS中央値は9.3ヶ月であり、プラセボ群の3.9ヶ月と比較して有意な延長が認められました。これらの結果が、BRCA変異の有無にかかわらずニラパリブが使用できる根拠の一つとなっています。
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