ヒスタミン受容体

ヒスタミン受容体とは

ヒスタミン受容体は、生体内で重要な生理活性を持つ物質であるヒスタミンが作用する際の「受け皿」となる特殊なタンパク質です。ヒスタミンは、特にアレルギー反応や炎症の際に、肥満細胞などの特定の細胞から体外に放出され、様々な生体応答を引き起こします。

発見の経緯と多様性

ヒスタミンが発見された後、その作用を抑える物質の研究が進められました。1937年には、合成されたアミン誘導体がヒスタミンの働きを阻害することが見出され、これを契機に多くの抗ヒスタミン薬が開発されました。しかし、これらの初期の抗ヒスタミン薬（後にH1受容体拮抗薬と呼ばれる）が胃酸の分泌を抑制しないことから、ヒスタミンの作用を伝える別の種類の受容体が存在する可能性が示唆されました。そして1972年、胃酸分泌を強く抑える新しいタイプの薬剤が登場し、これが後にH2受容体拮抗薬として知られることになります。

その後の研究により、ヒスタミン受容体にはH1、H2に加え、H3、H4といった異なるサブタイプが存在することが明らかになりました。2010年時点では、少なくともこれら4種類のサブタイプが存在することが確認されています。これらのヒスタミン受容体は、すべてGタンパク質共役型受容体（GPCR）という種類の膜タンパク質に分類されます。

シグナル伝達の仕組み

ヒスタミン受容体は、細胞の膜を7回貫通する特徴的な立体構造を持っています。この膜を貫通する領域にヒスタミンが結合すると、受容体の構造が変化し、細胞内部に結合しているGタンパク質と呼ばれる分子が活性化されます。

Gタンパク質は、通常、GDPという分子が結合した不活性な状態で受容体に結合しています。受容体が活性化されると、Gタンパク質に結合していたGDPがGTPに置き換わる反応（GTP-GDP交換反応）が起こり、Gタンパク質は受容体から離れて活性化状態となります。活性化されたGタンパク質は、GαサブユニットとGβγサブユニットに分離し、それぞれが「エフェクター」と呼ばれる別の細胞内タンパク質に情報を伝え、様々な細胞応答（シグナル伝達）を開始させます。

各サブタイプの機能

H1受容体

H1受容体は主にGq/11という種類のGタンパク質と連携しており、ホスホリパーゼC（PLC）という酵素を活性化させます。これにより、ジアシルグリセロールやイノシトールトリスリン酸といったシグナル分子が生成され、これらがプロテインキナーゼCの活性化や細胞内からのカルシウムイオンの放出を引き起こします。これらの過程を経て、標的となる細胞内タンパク質がリン酸化され、細胞の機能が調節されます。

H1受容体は、アレルギー反応において中心的な役割を担うことがよく知られています。血管の拡張や透過性の上昇、気管支の収縮など、アレルギー症状の原因となる様々な反応を引き起こします。H1受容体の働きを抑える薬は抗アレルギー薬として広く使われていますが、脳へ移行しやすい性質を持つため、ヒスタミン神経による脳機能調節を妨げ、眠気などの鎮静作用を示す薬剤も少なくありません。

H2受容体

H2受容体もH1と同様に、細胞膜を7回貫通する構造を持ちます。ヒスタミンの結合部位には特定のアミノ酸残基が関わっています。H2受容体は主にGsという種類のGタンパク質と連携しており、アデニル酸シクラーゼという酵素を活性化させます。これにより、サイクリックAMPというセカンドメッセンジャーの産生が増加し、プロテインキナーゼAという酵素が活性化されるといったシグナル伝達が行われます。

H2受容体は、胃壁細胞における胃酸分泌の制御に深く関わっています。ヒスタミンがH2受容体に結合すると、胃壁細胞でのプロトンポンプ（胃酸を分泌するポンプ）の発現や活性が促進されるとされています。胃酸分泌はヒスタミンだけでなく、アセチルコリンやガストリンによっても制御されますが、H2受容体拮抗薬はこれらの経路すべてからの刺激に対する胃酸分泌を効果的に抑制するため、消化性潰瘍の治療薬として広く利用されています。また、H2受容体は気道や血管の平滑筋を弛緩させたり、免疫細胞（サプレッサーT細胞）の働きを調節して免疫細胞の増殖を抑えたり、特定の白血球（好塩基球）の移動を抑制するといった、胃酸分泌以外の様々な生理作用にも関わることが報告されています。

H3受容体

H3受容体は1983年に発見されました。主に神経細胞のシナプス前部に存在し、ヒスタミンを放出する神経（ヒスタミン作動性神経）におけるヒスタミンの放出量やその合成を自分で調節する「自己受容体」として機能します。中枢神経系では大脳皮質、海馬、扁桃体などに多く分布し、末梢神経系でも消化管や気道、心血管系などに存在しています。動物種によってヒスタミンへの親和性が異なることが知られており、ヒトとラットでは特定の膜貫通ドメインのアミノ酸配列の違いがその一因と考えられています。

H3受容体はヒスタミン作動性神経だけでなく、他の神経細胞にも存在し、異なる神経伝達物質の放出を調節する「ヘテロ受容体」としても機能します。例えば、H3受容体の活性化によって、ドパミン、アセチルコリン、GABAといった様々な神経伝達物質の放出が制御されることが分かっています。

H4受容体

H4受容体は主に免疫系の細胞に発現しており、特にマスト細胞や好酸球といったアレルギーや炎症に関わる細胞を活性化させ、炎症部位への移動（遊走）を促進する働きがあります。同様の細胞遊走作用は、好中球や樹状細胞といった他の免疫細胞でも報告されています。2004年には、特定のケモカイン（細胞の遊走を誘導する物質）であるCCL16がH4受容体にも結合し、その作用に影響を与える可能性が示唆されました。

これらのヒスタミン受容体は、それぞれが異なる細胞に分布し、特定のシグナル伝達経路を介して多様な生理機能を発揮しており、関連する疾患の治療標的として研究が進められています。

もう一度検索