ヒストンバリアント

ヒストンバリアントとは、真核生物の細胞核に存在するヌクレオソームを構成するタンパク質のうち、一般的なコアヒストンであるH3、H4、H2A、H2Bの代わりに組み込まれることのある多様なタンパク質群を指します。これらのバリアントは、通常のヒストンとは異なる配列や構造を持ち、ヌクレオソームやクロマチンに特定の機能的、構造的特徴を与える役割を担っています。広義には、リンカーヒストンH1のバリアントも含まれますが、H1自体に明確な標準型がないため、扱いが異なる場合もあります。

典型ヒストンとの主な違い

ヒストンバリアントは、その性質において典型的なコアヒストンといくつかの重要な違いがあります。第一に発現のタイミングです。典型ヒストンはDNA複製が活発に行われる細胞周期のS期に主に合成され、複製に依存した発現を示します。一方、ヒストンバリアントの多くは、細胞周期の段階に関わらず、複製とは独立して発現しています。第二に、遺伝子レベルでの特性です。動物における典型ヒストンをコードする遺伝子は、染色体上に複数コピーがクラスターとして配置されており、進化的に非常に保存されています。対照的に、ヒストンバリアントの遺伝子は単一コピーであることが多く、種間で高い多様性を示す傾向があります。第三に、遺伝子の構造とmRNAの処理方法です。典型ヒストン遺伝子は通常イントロンを含まず、そのmRNAは3'末端に特殊なステムループ構造を持ち、これが翻訳制御などに関わります。これに対し、ヒストンバリアント遺伝子にはイントロンが存在することがあり、mRNAの3'末端は一般的にポリアデニル化されています。

生物が複雑になるにつれて、存在するヒストンバリアントの種類は増え、それぞれが多様な機能を果たしています。近年、様々なバリアントに関する研究が進み、それらが個体発生の繊細な制御機構に深く関わっていることが明らかになりつつあります。

命名法について

ヒストンバリアントの命名は、歴史的に様々な生物種で相同なタンパク質に異なる名前が付けられてきたため、複雑な状況を呈しています。こうした混乱を解消するため、近年では系統学に基づいた統一的な命名法が提案されています。この方法では、構造的に distinct なヒストンファミリーを示すために文字の接尾辞や接頭辞（例: H2A.Z, subH2B）を主に用い、数字の接尾辞は種特異的なバリアントを示すために使われます（例: H1.1）。ただし、オルソログ関係が明確な場合は、種が異なっても同じ数字を使用することが推奨されています。しかしながら、過去からの慣習により、この規則から外れるバリアントも存在します。

主なヒストンバリアントの種類

ヒストンH3バリアント

真核生物全体で広く見られるH3バリアントとして、H3.3とセントロメアに局在するcenH3（ヒトではCENPA）があります。哺乳類ではH3.1、H3.2、TS H3.4、ヒト科ではH3.5、霊長類ではH3.Yなど、種や系統特異的なバリアントも研究されています。cenH3を除けば、H3バリアント間のアミノ酸配列は非常に類似しており、違いは数カ所のアミノ酸のみです。H3.3は特に哺乳類の発生過程やゲノムの安定性維持に重要な役割を担っています。

ヒストンH4バリアント

ヒストンH4は進化速度が最も遅いタンパク質の一つであり、ほとんどの生物種では機能的なバリアントが確認されていません。この理由についてはまだ不明な点が多いです。例外として、トリパノソーマにはH4.Vというバリアントが存在します。また、ショウジョウバエには、主要なH4と同一の配列を持ちながら、細胞周期を通じて常に発現している遺伝子が存在します。

ヒストンH2Aバリアント

コアヒストンの中で最も多様なバリアントが存在するのがH2Aです。よく研究されているものとして、最も一般的なH2A.Xがあります。これはDNA損傷応答、クロマチン再構成、X染色体不活性化に関与し、特徴的なSQ(E/D)Φモチーフを持ち、損傷時にリン酸化されます。H2A.Xは系統発生的に何度も独立して生じていることから、古代型のH2Aを代表する可能性が示唆されています。H2A.Zは転写、DNA修復、アンチセンスRNA抑制、RNAポリメラーゼIIのリクルートなど多様な機能に関わり、DEELDモチーフや特定の構造的特徴（L1ループ挿入、ドッキングドメイン欠失）を持ちます。H2A.Z.2はメラノーマの進行に関与する可能性が指摘されています。特殊なリモデリング酵素によって、典型H2Aはヌクレオソーム中でH2A.Zに置き換えられることがあります。macroH2Aは、通常のヒストンフォールドに加えて長いC末端マクロドメインを持ち、ポリADPリボースを結合します。これはX染色体不活性化や遺伝子転写の抑制に利用されます。哺乳類特異的で急速に進化しているH2A.B（別名: Barr body deficient）は精子形成に関与し、短いドッキングドメインが特徴です。H2A.LやH2A.PはH2A.Bに類似するバリアントですが、研究は限定的です。植物特異的なH2A.Wは、DNA副溝に結合すると考えられるSPKKモチーフを持ちます。H2A.1は哺乳類の生殖細胞特異的バリアントで、H2B.1と特異的に二量体を形成します。

ヒストンH2Bバリアント

H2Bバリアントは、哺乳類、アピコンプレクサ類、ウニなどで確認されていますが、その種類は比較的限られています。H2B.1は精巣、卵母細胞、配偶子に特異的に発現し、精細胞ではH3やH4を含まない粒子を形成することもあります。H2A.LやH2A.1と二量体を形成します。H2B.Wは精子形成に関与し、精子細胞に存在してテロメア関連機能に関わると考えられています。長いN末端テールを持つのが特徴です。subH2Bは精子形成の調節に関わり、精子のsubacrosome領域にある非ヌクレオソーム粒子に含まれます。二分節型の核局在シグナルを持っています。H2B.Zはアピコンプレクサ類特異的なバリアントで、H2A.Zと相互作用することが知られています。近年発見されたH2B.Eは、マウスの嗅神経細胞の調節に関与していることが示されています。

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