ブルーストリパノソーマ

ブルーストリパノソーマ (Trypanosoma brucei)

ブルーストリパノソーマは、ユーグレノゾア門キネトプラスト綱トリパノソーマ目トリパノソーマ科に属する単細胞の寄生性原虫です。主にアフリカ大陸に分布し、ツェツェバエ（Glossina属）によって媒介されることで知られています。ヒトの「眠り病」（アフリカトリパノソーマ症）や、ウシなどの家畜における「ナガナ病」といった、深刻な疾病の原因となります。

形態

ブルーストリパノソーマは、宿主や生活環の段階によってその形態を変化させます。主な形態は、鞭毛を持つ錐鞭毛型と上鞭毛型です。錐鞭毛型はさらに、哺乳類の血液中に見られる細長い「スレンダー型」と丸みを帯びた「スタンピー型」を含む血流型、ツェツェバエの中腸で見られるプロサイクリック型、そしてツェツェバエの唾液腺で見られるメタサイクリック型に分類されます。これらの形態変化は、異なる宿主環境への適応や、増殖・感染様式と密接に関連しています。

細胞の表面直下には、ペリクル下微小管と呼ばれる細胞骨格が長軸方向に並び、細胞の形状維持に関わっています。運動器官である鞭毛は、一般的な9+2構造の軸糸に加え、副鞭毛桿という構造を持ちます。この鞭毛は原虫の遊泳に用いられるほか、ツェツェバエの体内で中腸壁に付着する際にも利用されます。

生活環

ブルーストリパノソーマは、哺乳類とツェツェバエの間で複雑な生活環を送ります。

1. 哺乳類への感染: 感染したツェツェバエが哺乳類を吸血する際、唾液腺に存在するメタサイクリック型原虫が宿主の皮膚に注入されます。
2. 哺乳類体内での増殖: 注入された原虫は、宿主の体内で血流型へと変態します。血流型はリンパ系を経て血流に入り、血液、リンパ液、脳脊髄液などの体液中で、細胞外で活発に二分裂によって増殖し、全身に広がります。
3. ツェツェバエへの感染: ツェツェバエは、感染した哺乳類から吸血することで、血流中にいる血流型原虫を取り込み、自身が感染します。
4. ツェツェバエ体内での発育: ツェツェバエの中腸に取り込まれた血流型原虫は、プロサイクリック型に変態し、ここで増殖します。その後、中腸を出て上鞭毛型に変化し、唾液腺へと移動します。唾液腺内で増殖を続け、最終的に哺乳類への感染能力を持つメタサイクリック型へと変態します。ツェツェバエ体内でのこの発育には、約3週間を要します。

ゲノム構造とRNA編集

ブルーストリパノソーマの細胞核ゲノムは独特な構造をしています。1メガ塩基対を超える比較的大きな染色体が11対あるのに加え、50～500キロ塩基対程度の小型染色体が100種類ほど存在します。この小型染色体には、主に後述する抗原多型に関連する遺伝子が含まれています。

さらに特徴的なのは、ミトコンドリア内のゲノムです。通常の環状DNA（マキシサークル）の他に、多数のミニサークルDNAが存在します。マキシサークルにコードされた多くの遺伝子は、そのままではタンパク質合成に必要な情報を持たず、転写後に「RNA編集」と呼ばれる大規模な編集プロセスを経て初めて翻訳可能となります。このRNA編集を正確に行うために必要なガイドRNAは、ミニサークルDNA上にコードされています。

細胞表面と抗原多型（VSG）

ブルーストリパノソーマの細胞表面は、生活環のステージによって異なるタンパク質で密に覆われています。哺乳類体内の血流型原虫は、VSG（Variable Surface Glycoprotein：変異性表面糖タンパク質）と呼ばれる糖タンパク質によって完全に覆われています。一方、ツェツェバエ体内のプロサイクリック型は、procyclinという別の糖タンパク質を表面に持ちます。

VSGは、ブルーストリパノソーマが宿主の免疫応答から逃避し、慢性的な感染を維持するための最も重要なメカニズムである「抗原多型」の中心的な役割を担います。VSGが細胞表面全体を覆っているため、宿主の免疫系はVSG以外の原虫の構成要素（細胞膜上のチャネルや受容体など）を認識することができません。さらに巧妙なことに、ブルーストリパノソーマは数千種類にも及ぶVSG遺伝子プールを持っており、その中から一度にたった一つだけを選んで表面に発現させます。

宿主が特定のVSGに対する免疫応答（抗体産生など）を確立すると、そのVSGを発現している原虫は免疫系によって排除されます。しかし、原虫は細胞分裂の際に約1%の確率で表面に発現させるVSGの種類を別のものに切り替えます。宿主の免疫系が新しいVSGを認識して応答を開始するには数日かかるため、その間に新たなVSGを発現する原虫が増殖します。この「スイッチング」を繰り返すことで、原虫は常に免疫系の追跡から逃れ続け、宿主から完全に排除されることを防ぎ、慢性的な感染状態を維持するのです。

このVSG遺伝子は、塩基配列の多様性が極めて大きい一方、免疫防御能を発揮するためのタンパク質の立体構造は比較的よく保存されています。機能的なVSGタンパク質は二つの分子が結合したホモ二量体を形成し、GPIアンカーを介して細胞膜に固定されています。

ブルーストリパノソーマのゲノム中には膨大な数のVSG候補遺伝子があり、その多くは直接発現できない偽遺伝子ですが、遺伝子組み換えによって機能的な遺伝子として利用されます。候補遺伝子は小型のミニクロモソームや大型染色体内部の繰り返し配列に格納されており、ゲノム全体の約10%を占めると推定されています。発現中のVSG遺伝子は常に染色体末端の特定領域に位置し、多数の発現領域関連遺伝子群（ESAGs）と共にポリシストロニックに転写されます。ゲノム中には約20箇所の発現領域がありますが、同時に活性化されるのは1箇所のみであり、この厳密な制御機構の詳細はまだ完全に解明されていません。こうした無限とも言えるVSGの多様性が、有効なワクチン開発を困難にしています。

分類と主な亜種

ブルーストリパノソーマは、トリパノソーマ属の中でもサリバリア類（唾棲類）のTrypanozoon亜属に分類されます。この亜属は、ツェツェバエの中腸と唾液腺で増殖し、唾液中に感染型が排出されるという特徴を持ちますが、例外も存在します。

ブルーストリパノソーマは、以下の3つの主要な亜種に分けられます。

Trypanosoma brucei brucei: 主にウマ、ウシ、ラクダなどの家畜に感染し、「ナガナ病」などの病気を引き起こします。ヒトには感染しません（溶血反応を起こすタンパク質をヒトの血清が持つためと考えられています）。
Trypanosoma brucei rhodesiense: ヒトに感染し、急性の経過をたどるアフリカ睡眠病（ローデシアトリパノソーマ症）の原因となります。主にアフリカ南部・東部に分布し、野生動物や家畜が保虫宿主となります。
Trypanosoma brucei gambiense: ヒトに感染し、慢性の経過をたどるアフリカ睡眠病（ガンビアトリパノソーマ症）の原因となります。主にアフリカ中央部・西部に分布し、ヒトが主な保虫宿主ですが、ブタなども含まれます。

これらの亜種の他に、ブルーストリパノソーマの変異株や亜種と考えられている種に、ラクダやウマのスーラ病の原因となるTrypanosoma evansiや、ウマの媾疫の原因となるTrypanosoma equiperdumがあります。これらは、媒介者がツェツェバエではない（アブなどによる機械的媒介や、交尾感染）という点で、典型的なTrypanozoon亜属の生活環から外れた特徴を持ちます。

なお、中南米でシャガス病を引き起こすTrypanosoma cruziは、同じトリパノソーマ属ではありますが、媒介者や宿主体内での増殖様式などが大きく異なり、ブルーストリパノソーマとは区別されます。

歴史と進化

ブルーストリパノソーマに関する研究は、19世紀末から20世紀初頭にかけて大きく進展しました。1895年にスコットランドの病理学者デヴィッド・ブルースがウシのナガナ病の原因として発見し、彼の名にちなんで学名がつけられました。その後、ヒトの睡眠病との関連が明らかになり、病原体としての同定が進められました。

ブルーストリパノソーマを含むサリバリア類の分岐は古く遡ると推定されますが、主要な媒介者であるツェツェバエが出現した約3500万年前に、現在の形態に近い原虫が現れたと考えられています。野生動物に対しては長期間の共進化により病原性が低い場合が多い一方、家畜やヒトへの感染は比較的最近になって適応した結果と考えられています。特にヒトに対して病原性を示す2つの亜種、T. b. gambienseとT. b. rhodesiense*は、それぞれ異なる適応の度合いを示しており、それが慢性の経過と急性の経過の違いに現れていると考えられています。

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