プロテインホスファターゼ1
プロテインホスファターゼ1（PP1）は、真核生物に広く存在するセリン/スレオニンホスファターゼの一種で、細胞内の多様な生理機能において重要な役割を担っています。PP1は、金属依存性プロテインホスファターゼ（PPM）やアスパラギン酸ベースのホスファターゼなど、他のホスファターゼファミリーとともに、細胞内シグナル伝達や代謝調節に不可欠な酵素です。
PP1は、触媒サブユニットと、少なくとも一つ以上の調節サブユニットから構成される複合体として存在します。触媒サブユニットは約30kDaの単一ドメインを持つタンパク質で、真核生物間で高度に保存されています。この高い保存性は、PP1が共通の触媒機構を持つことを示唆しています。触媒サブユニットは、複数の異なる調節サブユニットと結合することが可能であり、これらの調節サブユニットは、PP1の基質特異性や細胞内での局在を決定する重要な役割を果たします。例えば、筋肉に多く存在するGM（PPP1R3A）や、肝臓に多く存在するGL（PPP1R3B）といった調節サブユニットは、PP1が作用する部位を規定します。出芽酵母では単一の触媒サブユニット遺伝子しか存在しませんが、哺乳類では3つの遺伝子から4つのアイソザイムが生成され、それぞれが異なる調節サブユニットと複合体を形成します。
触媒サブユニットの立体構造は、X線結晶構造解析によって詳細に解明されています。PP1の触媒サブユニットは、α/βフォールドを形成し、中心部のβサンドイッチが2つのαヘリカルドメインに挟まれた構造をとっています。βサンドイッチの3つのβシートの相互作用により、触媒活性に必要なチャネルが形成され、金属イオン（マンガンや鉄）が配位します。これらの金属イオンは、3つのヒスチジン、2つのアスパラギン酸、1つのアスパラギン残基によって結合されます。
PP1の触媒機構は、2つの金属イオンと水分子が関与します。水分子がリン原子に求核攻撃を開始することで、脱リン酸化反応が進行します。
PP1の活性は、様々な天然毒素によって阻害されることが知られています。例えば、オカダ酸は下痢性貝毒であり、強力な発がんプロモーターとして作用します。また、ミクロシスチンは藍藻によって産生される肝毒素であり、PP1の触媒サブユニット表面の特定の領域と相互作用します。特に、ミクロシスチンLR（MCLR）は、PP1と複合体を形成する際に、PP1触媒サブユニットの構造を変化させます。これにより、PP1の活性が阻害されます。
PP1は、細胞内の多様なプロセスを制御する上で重要な役割を果たしています。特に、肝臓での血糖値調節とグリコーゲン代謝において、PP1は中心的な役割を担っています。グリコーゲン代謝では、PP1はグリコーゲンの分解と合成を反対方向に調節し、細胞内のエネルギーバランスを維持しています。ホスホリラーゼaは、グルコース濃度のセンサーとして機能し、グルコース濃度が低いときにはPP1と結合してその活性を阻害します。これにより、グリコーゲン分解が促進されます。一方、グルコース濃度が高くなると、ホスホリラーゼaが不活性化し、PP1が遊離します。遊離したPP1はグリコーゲンシンターゼを活性化し、グリコーゲン合成を促進します。また、筋肉では、プロテインキナーゼAがPP1の活性を調節することが知られています。プロテインキナーゼAによってGMのグリコーゲン結合領域がリン酸化されると、PP1の触媒サブユニットが解離し、脱リン酸化活性が低下します。
PP1の機能異常は、様々な疾患と関連しています。アルツハイマー病では、神経細胞における微小管結合タンパク質の過剰なリン酸化が観察され、PP1の活性低下が示唆されています。また、HIV-1やエボラウイルスの増殖にもPP1が関与しており、これらのウイルスはPP1を利用して転写や複製を促進します。単純ヘルペスウイルスは、PP1を活性化することで、細胞の防御機構を回避し、ウイルスのタンパク質合成を可能にします。具体的には、ヘルペスウイルスがコードするタンパク質ICP34.5は、PP1を活性化し、翻訳に必要なタンパク質eIF2αを脱リン酸化することで、ウイルスタンパク質の合成を可能にします。
PP1は、触媒サブユニット（PPP1CA、PPP1CB、PPP1CC）と複数の調節サブユニットから構成される多量体酵素です。調節サブユニットは、PPP1R1A, PPP1R1B, PPP1R1C, PPP1R2, PPP1R3A, PPP1R3B, PPP1R3C, PPP1R3D, PPP1R3E, PPP1R3F, PPP1R3AG, PPP1R7, PPP1R8, PPP1R9A, PPP1R9B, PPP1R10, PPP1R11, PPP1R12A, PPP1R12B, PPP1R12C, PPP1R13B, PPP1R14A, PPP1R14B, PPP1R14C, PPP1R14D, PPP1R15A, PPP1R15B, PPP1R16A, PPP1R16Bなどが知られています。触媒サブユニットは、常に1つ以上の調節サブユニットと結合しており、触媒サブユニットに結合するコア配列モチーフとして「RVxF」が知られています。一部の複合体では、2つの調節サブユニットが結合していることも報告されています。
PP1は、その多様な調節機構と広範な生物学的機能から、生命活動において不可欠な酵素であることがわかります。
PP1の構造
PP1は、触媒サブユニットと、少なくとも一つ以上の調節サブユニットから構成される複合体として存在します。触媒サブユニットは約30kDaの単一ドメインを持つタンパク質で、真核生物間で高度に保存されています。この高い保存性は、PP1が共通の触媒機構を持つことを示唆しています。触媒サブユニットは、複数の異なる調節サブユニットと結合することが可能であり、これらの調節サブユニットは、PP1の基質特異性や細胞内での局在を決定する重要な役割を果たします。例えば、筋肉に多く存在するGM（PPP1R3A）や、肝臓に多く存在するGL（PPP1R3B）といった調節サブユニットは、PP1が作用する部位を規定します。出芽酵母では単一の触媒サブユニット遺伝子しか存在しませんが、哺乳類では3つの遺伝子から4つのアイソザイムが生成され、それぞれが異なる調節サブユニットと複合体を形成します。
触媒サブユニットの立体構造は、X線結晶構造解析によって詳細に解明されています。PP1の触媒サブユニットは、α/βフォールドを形成し、中心部のβサンドイッチが2つのαヘリカルドメインに挟まれた構造をとっています。βサンドイッチの3つのβシートの相互作用により、触媒活性に必要なチャネルが形成され、金属イオン（マンガンや鉄）が配位します。これらの金属イオンは、3つのヒスチジン、2つのアスパラギン酸、1つのアスパラギン残基によって結合されます。
触媒機構
PP1の触媒機構は、2つの金属イオンと水分子が関与します。水分子がリン原子に求核攻撃を開始することで、脱リン酸化反応が進行します。
PP1の調節
PP1の活性は、様々な天然毒素によって阻害されることが知られています。例えば、オカダ酸は下痢性貝毒であり、強力な発がんプロモーターとして作用します。また、ミクロシスチンは藍藻によって産生される肝毒素であり、PP1の触媒サブユニット表面の特定の領域と相互作用します。特に、ミクロシスチンLR（MCLR）は、PP1と複合体を形成する際に、PP1触媒サブユニットの構造を変化させます。これにより、PP1の活性が阻害されます。
生物学的機能
PP1は、細胞内の多様なプロセスを制御する上で重要な役割を果たしています。特に、肝臓での血糖値調節とグリコーゲン代謝において、PP1は中心的な役割を担っています。グリコーゲン代謝では、PP1はグリコーゲンの分解と合成を反対方向に調節し、細胞内のエネルギーバランスを維持しています。ホスホリラーゼaは、グルコース濃度のセンサーとして機能し、グルコース濃度が低いときにはPP1と結合してその活性を阻害します。これにより、グリコーゲン分解が促進されます。一方、グルコース濃度が高くなると、ホスホリラーゼaが不活性化し、PP1が遊離します。遊離したPP1はグリコーゲンシンターゼを活性化し、グリコーゲン合成を促進します。また、筋肉では、プロテインキナーゼAがPP1の活性を調節することが知られています。プロテインキナーゼAによってGMのグリコーゲン結合領域がリン酸化されると、PP1の触媒サブユニットが解離し、脱リン酸化活性が低下します。
疾患との関連
PP1の機能異常は、様々な疾患と関連しています。アルツハイマー病では、神経細胞における微小管結合タンパク質の過剰なリン酸化が観察され、PP1の活性低下が示唆されています。また、HIV-1やエボラウイルスの増殖にもPP1が関与しており、これらのウイルスはPP1を利用して転写や複製を促進します。単純ヘルペスウイルスは、PP1を活性化することで、細胞の防御機構を回避し、ウイルスのタンパク質合成を可能にします。具体的には、ヘルペスウイルスがコードするタンパク質ICP34.5は、PP1を活性化し、翻訳に必要なタンパク質eIF2αを脱リン酸化することで、ウイルスタンパク質の合成を可能にします。
サブユニット
PP1は、触媒サブユニット（PPP1CA、PPP1CB、PPP1CC）と複数の調節サブユニットから構成される多量体酵素です。調節サブユニットは、PPP1R1A, PPP1R1B, PPP1R1C, PPP1R2, PPP1R3A, PPP1R3B, PPP1R3C, PPP1R3D, PPP1R3E, PPP1R3F, PPP1R3AG, PPP1R7, PPP1R8, PPP1R9A, PPP1R9B, PPP1R10, PPP1R11, PPP1R12A, PPP1R12B, PPP1R12C, PPP1R13B, PPP1R14A, PPP1R14B, PPP1R14C, PPP1R14D, PPP1R15A, PPP1R15B, PPP1R16A, PPP1R16Bなどが知られています。触媒サブユニットは、常に1つ以上の調節サブユニットと結合しており、触媒サブユニットに結合するコア配列モチーフとして「RVxF」が知られています。一部の複合体では、2つの調節サブユニットが結合していることも報告されています。
PP1は、その多様な調節機構と広範な生物学的機能から、生命活動において不可欠な酵素であることがわかります。
もう一度検索
【記事の利用について】
タイトルと記事文章は、記事のあるページにリンクを張っていただければ、無料で利用できます。
※画像は、利用できませんのでご注意ください。
【リンクついて】
リンクフリーです。